Studie s eskalací dávek ke zkoumání bezpečnosti, farmakokinetiky (PK), farmakodynamiky (PD) a klinické aktivity přípravku GSK525762 Plus Trametinib u pacientů se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnut písemný informovaný souhlas.
• Muži a ženy ve věku 18 let a více v době podpisu informovaného souhlasu.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza jednoho z následujících; Část 1 kohorty s eskalací dávky: Pokročilé (metastatické nebo neresekovatelné) SCLC s jakýmkoli mutačním stavem nebo jakoukoli solidní malignitou, která prokazuje aktivační mutaci v homologu virového onkogenu sarkomu krys Harvey (HRAS), homologu virového onkogenu sarkomu krys Kirsten (KRAS), nebo neuroblastomový RAS virový (v-ras) homolog onkogenu (NRAS); Část 1 rozšíření dávky (PD kohorty) a část 2: Pokročilé (metastatické nebo neresekovatelné) SCLC s jakýmkoli mutačním stavem nebo adenokarcinom tlustého střeva nebo konečníku nebo NSCLC nebo adenokarcinom slinivky břišní, z nichž všechny musí prokázat aktivační mutace v HRAS, KRAS nebo NRAS; Část 2 „košíková“ kohorta: Pokročilá (metastatická nebo neresekovatelná) solidní malignita, která prokazuje aktivaci dráhy Ras (včetně, ale bez omezení na aktivaci mutace BRAF/HRAS/KRAS/NRAS, inaktivující mutace neurofibrominu (NF1) nebo důkaz Ras dráhy aktivace analýzou genové exprese).
• Onemocnění, které nereagovalo nebo progredovalo po alespoň 1 předchozí linii terapie nebo nemá žádnou obecně uznávanou standardní terapii (pouze kohorty s eskalací dávky a volitelná „košíková“ kohorta).
• Měřitelné onemocnění během části 1, měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v) 1.1 je doporučeno, ale není vyžadováno. Subjekty zapsané v části 2 musí vykazovat měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
• Pouze subjekty s expanzí PD: Subjekty musí souhlasit s biopsií nádoru před podáním dávky a během léčby a dalšími postupy odběru vzorků.
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí splňovat kritéria Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) National Cancer Institute for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4 <=1. stupeň (kromě alopecie [povolená v jakémkoliv stupni]) a periferní neuropatie (povolená <=2. stupně) na čas promítání.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Musí mít adekvátní orgánovou funkci definovanou následujícími hodnotami: Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1,5 x 10^9/litr (L); hemoglobin >=9 gramů na decilitr (g/dl), subjekty, které vyžadovaly transfuzi nebo růstový faktor, musí prokázat stabilní hemoglobin po dobu 7 dnů 9 g/dl; krevní destičky >=100 x 10^9/l; protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) <=1,5 x horní hranice normy (ULN); albumin >=2,5 g/dl; celkový bilirubin <=1,5 x ULN; aspartáttransamináza (AST) <=2,5 x ULN; alanintransamináza (ALT) <=2,5 x ULN NEBO <5 x ULN; odhadovaná rychlost glomerulární filtrace >=50 mililitrů (ml)/minutu/1,73 m^2; ejekční frakce>= dolní mez normálu (LLN); troponin <=ULN
• Schopný polykat a uchovávat perorálně podávané léky.
• Žena je způsobilá k účasti, pokud má: Neplodnost; ve fertilním věku a souhlasí s používáním jedné z metod antikoncepce od doby screeningového těhotenského testu do doby alespoň 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby; Všechny ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru <=7 dní před první dávkou studijní léčby; Ženy, které kojí, musí přerušit kojení před první dávkou studijní léčby a musí se zdržet kojení po celou dobu léčby a po dobu 5 poločasů GSK525762/trametinibu nebo alespoň 28 dní (podle toho, co je delší) po poslední dávce studijní léčbu.
• Mužští jedinci s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s dodržováním reprodukčních pokynů od první dávky studované léčby a po dobu alespoň 16 týdnů po poslední dávce studované léčby.

Kritéria vyloučení:

• Primární malignita centrálního nervového systému nebo malignity související s virem lidské imunodeficience (HIV) nebo transplantací pevných orgánů.
• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem BET.
• Nedávná předchozí terapie, definovaná následovně: Jakékoli nebiologické protirakovinné léčivo (buď zkoušené nebo schválené) během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou GSK525762 a trametinibu; jakékoli nitrosomočoviny nebo mitomycin C během 42 dnů před první dávkou GSK525762 a trametinibu; jakékoli biologické protirakovinné činidlo během 28 dnů před první dávkou GSK525762 a trametinibu; jakákoli radioterapie během 14 dnů nebo velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou GSK525762 a trametinibu.
• Terapeutická antikoagulace (např. warfarin, heparin) musí být přerušena a koagulační parametry musí být normalizovány před první dávkou GSK525762 a trametinibu. Jsou povoleny nízké dávky (profylaktické) nízkomolekulární heparin nebo jiná antikoagulancia.
• Současné nebo plánované užívání zakázaných léků během léčby GSK525762 a trametinibem.
• Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. nestabilní nebo nekompenzované respirační, jaterní, ledvinové, srdeční onemocnění nebo klinicky významné krvácivé epizody). Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní preexistující zdravotní stav (kromě zhoubného bujení), psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie, podle názoru zkoušejícího.
• Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy. Subjekty s anamnézou postižení centrálního nervového systému (CNS) mohou být zapsány, pokud jsou splněny všechny následující požadavky: Subjekty musí podstoupit definitivní terapii postižení CNS (např. chirurgický zákrok, radioterapii nebo stereotaktické radiochirurgie nůž nebo ekvivalent]); Od terapie zaměřené na CNS musí uplynout alespoň 28 dní; Všechny symptomy a AE z terapie zaměřené na CNS musí vymizet na <=1. stupeň; Stabilita léze musí být prokázána sériovým zobrazením s odstupem nejméně 28 dnů; Pokud subjekt zůstává na kortikosteroidech, dávka musí být stabilní až klesající po dobu 28 dnů před 1. dnem studie; Subjekt nedostává žádná antikonvulziva indukující enzymy (EIAC) od 14 dnů před 1. dnem studie až do konce léčby.
• Srdeční abnormality doložené kterýmkoli z následujících údajů: Výchozí interval QTcF > 450 milisekund (ms); Klinicky významné abnormality vedení nebo arytmie; Přítomnost kardiostimulátoru nebo defibrilátoru s analýzou EKG omezující stimulovaný komorový rytmus; Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >=II. třídy podle definice New York Heart Association (NYHA); Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu), koronární angioplastika nebo stentování během posledních 3 měsíců. Subjektům s anamnézou umístění stentu vyžadující pokračující antitrombotickou terapii (např. klopidogrel, prasugrel) nebude povoleno zapsat se.
• Současné aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů, jaterních metastáz nebo jinak stabilního chronického onemocnění jater podle hodnocení zkoušejícího).
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Anamnéza známé HIV infekce nebo pozitivní HIV test při screeningu.
• Jakákoli závažná známá okamžitá nebo opožděná reakce (reakce) přecitlivělosti na GSK525762 nebo trametinib nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné zkoumaným lékům.
• Subjekty s anamnézou známé poruchy krvácení nebo anamnézou klinicky významného (podle posouzení zkoušejícího a lékařem) krvácení (např. GI, neurologického, plicního) během posledních 6 měsíců.
• Okluze retinální žíly v anamnéze.
• Pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
• Jakékoli klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou změnit absorpci perorálních léků (např. malabsorpční syndrom).