Een dosisescalatiestudie om de veiligheid, farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD) en klinische activiteit van GSK525762 plus trametinib bij proefpersonen met solide tumoren te onderzoeken

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt.
• Mannen en vrouwen van 18 jaar en ouder, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een van de volgende; Deel 1 dosisescalatiecohorten: Gevorderde (gemetastaseerde of niet-reseceerbare) SCLC met enige mutatiestatus, of enige vaste maligniteit die een activerende mutatie aantoont in Harvey rattensarcoom viraal oncogeen homoloog (HRAS), Kirsten rattensarcoom viraal oncogeen homoloog (KRAS), of neuroblastoom RAS viraal (v-ras) oncogeen homoloog (NRAS); Deel 1 dosisuitbreiding (PD-cohort[s]) en deel 2: Gevorderde (gemetastaseerde of niet-reseceerbare) SCLC met enige mutatiestatus, of adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum, of NSCLC of adenocarcinoom van de pancreas, die allemaal moeten worden aangetoond een activerende mutatie in HRAS, KRAS of NRAS; Deel 2 "basket" cohort: Gevorderde (gemetastaseerde of niet-reseceerbare) solide maligniteit die activering van de Ras-route aantoont (inclusief maar niet beperkt tot activerende BRAF/HRAS/KRAS/NRAS-mutatie, inactiverende neurofibromine (NF1)-mutatie, of bewijs van Ras-route activatie door analyse van genexpressie).
• Ziekte die niet reageerde op, of progressie vertoonde na, ten minste 1 eerdere therapielijn, of waarvoor geen algemeen aanvaarde standaardtherapie bestaat (alleen cohorten met dosisescalatie en optioneel "mandje"-cohort).
• Meetbare ziekte tijdens deel 1, meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v) 1.1 wordt aanbevolen maar is niet vereist. Proefpersonen die deelnemen aan deel 2 moeten een meetbare ziekte aantonen volgens RECIST v1.1.
• Alleen proefpersonen met PD-expansie: proefpersonen moeten toestemming geven voor pre-dosering en on-therapie tumorbiopten en aanvullende procedures voor het verzamelen van monsters.
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten voldoen aan de National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4 <=Graad 1 (behalve alopecia [toegestaan ​​in elke graad]) en perifere neuropathie (toegestaan ​​in <=Graad 2) bij het moment van screening.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 tot 1.
• Moet een adequate orgaanfunctie hebben, zoals gedefinieerd door de volgende waarden: absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1,5 x 10^9/liter (L); hemoglobine >=9 gram per deciliter (g/dl) proefpersonen die een transfusie of groeifactor nodig hadden, moeten aantonen dat hemoglobine gedurende 7 dagen stabiel is bij 9 g/dl; bloedplaatjes >=100 x 10^9/L; protrombinetijd (PT)/internationaal genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) <=1,5 x bovengrens van normaal (ULN); albumine >=2,5 g/dL; totaal bilirubine <=1,5 x ULN; aspartaattransaminase (AST) <=2,5 x ULN; alaninetransaminase (ALAT) <=2,5 x ULN OF <5 x ULN; geschatte glomerulaire filtratiesnelheid >=50 milliliter (ml)/minuut/1,73 m^2; ejectiefractie>= ondergrens van normaal (LLN); troponine <=ULN
• In staat om oraal toegediende medicatie door te slikken en vast te houden.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij: niet-vruchtbaar is; Vruchtbaar is en ermee instemt een van de anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het moment van de screening zwangerschapstest tot ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling; Alle vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben <= 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, moeten stoppen met borstvoeding geven voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en moeten afzien van borstvoeding gedurende de behandelingsperiode en gedurende 5 halfwaardetijden van GSK525762/trametinib of ten minste 28 dagen (welke van de twee het langst is) na de laatste dosis van GSK525762/trametinib. studie behandeling.
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te houden aan de reproductieve richtlijnen vanaf de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 16 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Primaire maligniteit van het centrale zenuwstelsel of maligniteiten gerelateerd aan humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of solide-orgaantransplantatie.
• Voorafgaande therapie met een BET-remmer.
• Recente eerdere therapie, als volgt gedefinieerd: Elk niet-biologisch antikankergeneesmiddel (hetzij in onderzoek of goedgekeurd) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762 en trametinib; elke nitrosourea of ​​mitomycine C binnen 42 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762 en trametinib; elk biologisch antikankermiddel binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762 en trametinib; eventuele radiotherapie binnen 14 dagen of grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762 en trametinib.
• Therapeutische dosis antistolling (bijv. warfarine, heparine) moet worden stopgezet en de stollingsparameters moeten worden genormaliseerd voorafgaand aan de eerste dosis van GSK525762 en trametinib. Lage dosis (profylactische) laagmoleculaire heparine of andere anticoagulantia zijn toegestaan.
• Huidig ​​of gepland gebruik van een verboden medicijn tijdens behandeling met GSK525762 en trametinib.
• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, lever-, nier-, hartaandoeningen of klinisch significante bloedingen). Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische (afgezien van maligniteit) aandoening, psychiatrische stoornis of andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures zou kunnen verstoren.
• Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van aantasting van het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen worden ingeschreven zolang aan alle volgende vereisten wordt voldaan: Proefpersonen moeten definitieve therapie hebben gekregen voor de aantasting van het CZS (bijv. chirurgie, radiotherapie of stereotactische radiochirurgie [d.w.z. mes of gelijkwaardig]); Er moeten ten minste 28 dagen zijn verstreken sinds de CZS-gerichte therapie; Alle symptomen en bijwerkingen van de CZS-gerichte therapie moeten zijn verminderd tot <=Graad 1; De stabiliteit van de laesie moet worden aangetoond door seriële beeldvorming met een tussenpoos van ten minste 28 dagen; Als de proefpersoon corticosteroïden blijft gebruiken, moet de dosis stabiel tot afnemend zijn gedurende het interval van 28 dagen voorafgaand aan studiedag 1; De proefpersoon krijgt geen enzyminducerende anticonvulsiva (EIAC's) vanaf 14 dagen voorafgaand aan studiedag 1 tot het einde van de behandeling.
• Hartafwijkingen zoals blijkt uit een van de volgende: Baseline QTcF-interval >450 milliseconde (msec); Klinisch significante geleidingsafwijkingen of aritmieën; Aanwezigheid van een pacemaker of defibrillator met een gestimuleerde ventriculaire ritmebeperkende ECG-analyse; Voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>=klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA); Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina pectoris en myocardinfarct), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 3 maanden. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van stentplaatsing die voortdurende antitrombotische therapie nodig hebben (bijv. clopidogrel, prasugrel) mogen niet worden ingeschreven.
• Huidige actieve lever- of galziekte (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen, levermetastasen of anderszins stabiele chronische leverziekte volgens beoordeling van de onderzoeker).
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Geschiedenis van bekende HIV-infectie of positieve HIV-test bij screening.
• Elke ernstige bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie(s) op GSK525762 of trametinib, of idiosyncrasie op geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van bekende bloedingsaandoening(en) of een voorgeschiedenis van klinisch significante (zoals beoordeeld door de onderzoeker en medische monitor) bloeding (bijv. GI, neurologische, pulmonale) in de afgelopen 6 maanden.
• Geschiedenis van occlusie van de retinale ader.
• Geschiedenis van pneumonitis of interstitiële longziekte.
• Elke klinisch significante gastro-intestinale afwijking die de absorptie van orale medicatie kan veranderen (bijv. malabsorptiesyndroom).