En dosiseskaleringsundersøgelse for at undersøge sikkerheden, farmakokinetik (PK), farmakodynamik (PD) og klinisk aktivitet af GSK525762 Plus Trametinib hos forsøgspersoner med solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Der er givet skriftligt informeret samtykke.
• Mænd og kvinder 18 år og derover, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af en af ​​følgende; Del 1 dosiseskaleringskohorter: Avanceret (metastatisk eller ikke-operabel) SCLC med enhver mutationsstatus eller enhver solid malignitet, der viser en aktiverende mutation i Harvey rottesarkom viral onkogen homolog (HRAS), Kirsten rottesarkom viral onkogen homolog (KRAS), eller neuroblastom RAS viral (v-ras) onkogen homolog (NRAS); Del 1 dosisudvidelse (PD-kohorte[r]) og del 2: Avanceret (metastatisk eller ikke-operabel) SCLC med enhver mutationsstatus eller adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen eller NSCLC eller adenokarcinom i bugspytkirtlen, som alle skal demonstrere en aktiverende mutation i HRAS, KRAS eller NRAS; Del 2 "kurv"-kohorte: Avanceret (metastatisk eller ikke-resekterbar) solid malignitet, der demonstrerer Ras-pathway-aktivering (herunder men ikke begrænset til aktivering af BRAF/HRAS/KRAS/NRAS-mutation, inaktiverende neurofibromin (NF1)-mutation eller bevis for Ras-pathway aktivering ved genekspressionsanalyse).
• Sygdom, der ikke reagerede på eller udviklede sig efter mindst 1 tidligere behandlingslinje, eller som ikke har nogen almindeligt accepteret standardbehandling (kun dosiseskaleringskohorter og valgfri "kurv"-kohorte).
• Målbar sygdom under del 1, målbar sygdom pr. Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1 anbefales, men ikke påkrævet. Forsøgspersoner, der er tilmeldt del 2, skal demonstrere målbar sygdom pr. RECIST v1.1.
• Kun personer med PD-ekspansion: Forsøgspersoner skal give samtykke til tumorbiopsier før dosering og behandling under terapi og yderligere prøvetagningsprocedurer.
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4 <=Grade 1 (undtagen alopeci [tilladt i enhver grad]) og perifer neuropati (tilladt ved <=Grade 2) kl. tidspunktet for screeningen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
• Skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende værdier: Absolut neutrofiltal (ANC) >=1,5 x 10^9/liter (L); hæmoglobin >=9 gram pr. deciliter (g/dL) forsøgspersoner, der krævede transfusion eller vækstfaktor, skal demonstrere stabilt hæmoglobin i 7 dage på 9 g/dL; blodplader >=100 x 10^9/L; protrombintid (PT)/International normaliseret ration (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) <=1,5 x øvre normalgrænse (ULN); albumin >=2,5 g/dl; total bilirubin <=1,5 x ULN; aspartattransaminase (AST) <=2,5 x ULN; alanintransaminase (ALT) <=2,5 x ULN ELLER <5 x ULN; estimeret glomerulær filtrationshastighed >=50 milliliter (mL)/minut/1,73 m^2; udstødningsfraktion>= nedre normalgrænse (LLN); troponin <=ULN
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin.
• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun har: Ikke-fertilitet; Fertilitet og accepterer at bruge en af ​​præventionsmetoderne fra tidspunktet for screening af graviditetstesten indtil mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; Alle kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest <=7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen; Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, skal afbryde amningen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og skal afstå fra at amme i hele behandlingsperioden og i 5 halveringstider af GSK525762/trametinib eller mindst 28 dage (alt efter hvad der er længst) efter den sidste dosis af studiebehandling.
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at overholde reproduktionsretningslinjerne fra den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og i mindst 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Primær malignitet i centralnervesystemet eller malignitet relateret til human immundefektvirus (HIV) eller solid organtransplantation.
• Forudgående behandling med enhver BET-hæmmer.
• Nylig tidligere behandling, defineret som følger: Ethvert ikke-biologisk anti-cancer lægemiddel (enten afprøvende eller godkendt) inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af GSK525762 og trametinib; enhver nitrosourea eller mitomycin C inden for 42 dage før den første dosis af GSK525762 og trametinib; ethvert biologisk anticancermiddel inden for 28 dage før den første dosis af GSK525762 og trametinib; enhver strålebehandling inden for 14 dage eller større operation inden for 28 dage før den første dosis af GSK525762 og trametinib.
• Terapeutisk dosis antikoagulering (f.eks. warfarin, heparin) skal seponeres, og koagulationsparametrene skal normaliseres før den første dosis af GSK525762 og trametinib. Lavdosis (profylaktisk) lavmolekylær heparin eller andre antikoagulantia er tilladt.
• Aktuel eller planlagt brug af en forbudt medicin under behandling med GSK525762 og trametinib.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. ustabile eller ukompenserede respiratoriske, lever-, nyre-, hjertesygdomme eller klinisk signifikante blødningsepisoder). Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk (bortset fra malignitet) tilstand, psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne, efter investigatorens mening.
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Forsøgspersoner med en historie med involvering af centralnervesystemet (CNS) kan tilmeldes, så længe alle følgende krav er opfyldt: Forsøgspersoner skal have modtaget endelig terapi for CNS-involveringen (f.eks. kirurgi, strålebehandling eller stereotaktisk strålekirurgi [dvs. gamma] kniv eller tilsvarende]); Der skal være gået mindst 28 dage siden den CNS-rettede behandling; Alle symptomer og bivirkninger fra den CNS-rettede terapi skal være forsvundet til <=grad 1; Læsionsstabilitet skal påvises ved seriel billeddannelse med mindst 28 dages mellemrum; Hvis forsøgspersonen forbliver på kortikosteroider, skal dosis være stabil til faldende i 28-dages interval forud for undersøgelsesdag 1; Forsøgspersonen modtager ingen enzym-inducerende antikonvulsiva (EIAC'er) fra 14 dage før undersøgelsesdag 1 indtil afslutningen af ​​behandlingen.
• Hjerteabnormiteter som påvist af et af følgende: Baseline QTcF-interval >450 millisekund (msec); Klinisk signifikante ledningsabnormiteter eller arytmier; Tilstedeværelse af pacemaker eller defibrillator med en pacet ventrikulær rytmebegrænsende EKG-analyse; Historie eller tegn på nuværende >=Klasse II kongestiv hjerteinsufficiens som defineret af New York Heart Association (NYHA); Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina og myokardieinfarkt), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 3 måneder. Forsøgspersoner med en historie med stentplacering, der kræver igangværende antitrombotisk behandling (f.eks. clopidogrel, prasugrel), vil ikke få tilladelse til at tilmelde sig.
• Aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller på anden måde stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering).
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller positivt hepatitis C antistof testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Anamnese med kendt HIV-infektion eller positiv HIV-test ved screening.
• Enhver alvorlig kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion over for GSK525762 eller trametinib, eller idiosynkrasi til lægemidler, der er kemisk relateret til forsøgslægemidlerne.
• Personer med en historie med kendt(e) blødningsforstyrrelser eller historie med klinisk signifikant (som bedømt af investigator og medicinsk monitor) blødning (f.eks. GI, neurologisk, pulmonal) inden for de seneste 6 måneder.
• Anamnese med retinal veneokklusion.
• Anamnese med pneumonitis eller interstitiel lungesygdom.
• Enhver klinisk signifikant gastrointestinale abnormitet, der kan ændre absorptionen af ​​oral medicin (f.eks. malabsorptionssyndrom).