Ibrutinib při léčbě účastníků s neléčeným vysoce rizikovým doutnajícím lymfomem z plášťových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Potvrzená diagnóza MCL s CD20 a pozitivitou cyklinu D1 nebo cyklin D1 negativní MCL klasická histologie v tkáňové biopsii. Pacienti nesměli nikdy předtím dostávat žádnou předchozí terapii svého onemocnění. Pacienti byli sledováni po dobu 3-6 měsíců bez progrese podle zobrazovacích vyšetření

• Vysoce rizikové doutnající MCL (tj. pacienti bez jakýchkoli příznaků B nebo jakýchkoli příznaků souvisejících s MCL vyžadujících okamžitou systémovou léčbu) s alespoň jedním nebo více z těchto kritérií způsobilosti:

  • Ki-67 15-30 % (Ki-67 % z postižené tkáně, nikoli kostní dřeně [BM], pokud to nepotvrdí patolog),
  • Bílé krvinky (WBC) 15-30k
  • Velikost lymfatických uzlin 3-5 cm v průměru
  • Komplexní karyotyp
  • TP53 mutovaný nebo divoký typ a/nebo del17p (fluorescenční in situ hybridizace [FISH] % 10-50 %)
  • MYC pozitivní MCL. MYC pozitivní (buď pomocí FISH nebo imunohistochemicky [IHC] a potvrzeno patologií v MD Anderson Cancer Center [MDACC])
  • Přítomnost buď KMT2D, BIRC3, NOTCH2, NSD2 nebo více než jedné mutace v počátečním testování panelu sekvenování nové generace (NGS) je povolena
• Pochopte a dobrovolně podepište formulář informovaného souhlasu schválený institucionální revizní radou (IRB).
• Věk >= 18 let v době podpisu informovaného souhlasu
• Pacienti by obecně měli mít dvourozměrné měřitelné onemocnění s jejich největším nádorem menším nebo rovným 5 cm. (Přípustné je pouze postižení kostní dřeně nebo gastrointestinálního traktu [GI])
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 nebo méně
• Je vyžadována kardiologická prověrka. Před zahájením léčby ibrutinibem je nutná konzultace s kardiologem a spoluřešitelem (PI).
• S minimálním onemocněním nebo chybějícími symptomy souvisejícími s onemocněním, ale dychtivý zahájit systémovou léčbu
• Absence cytopenie přisuzovaná infiltraci kostní dřeně (BM).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1000/mm^3
• Počet krevních destiček > 100 000/mm^3
• Pacienti, kteří mají infiltraci kostní dřeně MCL, jsou způsobilí, pokud je jejich ANC >= než 500 nebo hladina krevních destiček >= než 50 000 /mm^3. Transfuze krevních destiček jsou povoleny
• Aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) < 3 x horní hranice normy nebo < 5 x horní hranice normy, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Sérový bilirubin < 1,5 mg/dl
• Clearance kreatininu (Cr) >= 30 ml/min
• Onemocnění bez předchozích malignit po dobu rovnou nebo delší než 6 měsíců s výjimkou aktuálně léčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu "in situ" děložního čípku nebo prsu nebo jiných malignit v remisi (včetně pacientů s rakovinou prostaty v remise z radiační terapie, chirurgického zákroku nebo brachyterapie), není aktivně léčen. Pacienti musí být ochotni přijímat transfuze krevních produktů
• Ochota a schopnost zúčastnit se všech postupů a terapie souvisejících se studií, včetně polykání tobolek bez potíží a provedení screeningové jádrové biopsie
• Ženy, které mají nereprodukční potenciál (tj. postmenopauzální podle anamnézy - žádná menstruace po dobu >= 1 roku; NEBO hysterektomie v anamnéze; NEBO bilaterální podvázání vejcovodů v anamnéze; NEBO oboustranná ooforektomie v anamnéze). Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní těhotenský test v séru
• Mužské a ženské subjekty, které souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (např. implantáty, injekční, kombinované perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska [IUD], sexuální abstinence nebo sterilizovaný partner) a bariérovou metodu (např. kondomy, vaginální kroužek houba, atd.) během období terapie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku u žen a 90 dnů u mužů

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli závažný zdravotní stav včetně, ale bez omezení na nekontrolovanou hypertenzi, arytmie, diabetes mellitus, aktivní/symptomatické onemocnění koronárních tepen, chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN), selhání ledvin, velmi bolestivé, nesnesitelné příznaky splenomegalie, leukemické rysy, aktivní krvácení nebo psychiatrické onemocnění, které podle názoru zkoušejícího vystavuje pacienta nepřijatelnému riziku a brání subjektu podepsat formulář informovaného souhlasu

• Pacienti s JAKÝKOLI z následujících rizikových faktorů:

  • Klinicky významné symptomy související s onemocněním (včetně signifikantních B symptomů) ohrožující výkonnostní stav na více než 1
  • Histologie blastoidní varianty
  • Pleomorfní variantní histologie
  • Ki-67 > 30 %
  • Objemné nádory > 5 cm
  • Postižení centrálního nervového systému (CNS) při diagnóze
• Všichni pacienti nesmějí podstoupit žádnou předchozí léčbu lymfomu z plášťových buněk
• Předchozí expozice inhibitoru BTK
• Těhotné nebo kojící ženy
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní s virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV). Subjekty, které jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni
• Všichni pacienti s lymfomem centrálního nervového systému v anamnéze
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před podpisem souhlasu
• Aktuálně aktivní nebo v anamnéze/klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie nebo jakékoli městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno klasifikací New York Heart Association, nebo dokonce kontrolované arytmie (jakéhokoli stupně) na lécích nebo anamnéza myokardu infarkt, nestabilní angina pectoris nebo akutní koronární syndrom během 6 měsíců před randomizací
• Pacienti s předchozí anamnézou fibrilace síní nebo jakéhokoli typu srdeční arytmie a/nebo pacienti, kteří podstoupili ablaci a mají normální sinusový rytmus (výjimky zahrnují pacienty, kteří jsou asymptomatičtí a pacienti, kteří dostali kardiologické povolení)
• Neschopnost spolknout tobolky, malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo ulcerózní kolitida, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
• Vyžaduje současnou antikoagulaci s warfarinem nebo ekvivalentním antagonistou vitaminu K, aktivní léčbu plicní embolie (PE) / hluboké žilní trombózy (DVT) a osoby s mechanickými srdečními chlopněmi
• Subjekt, který dostal silný inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A během 7 dnů před první dávkou ibrutinibu nebo subjekt, který vyžaduje nepřetržitou léčbu silným inhibitorem CYP3A
• Subjekty s chronickým onemocněním jater a poškozením jater splňující Child-Pugh třídu C
• Jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Nedávná infekce vyžadující systémovou léčbu, která byla dokončena =< 14 dní před první dávkou studovaného léku
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba nebo hemofilie)
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, verze [v] 4.0), stupeň = < 1, nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou alopecie
• Souběžná systémová imunosupresivní léčba do 21 dnů po první dávce studovaného léku