Ibrutynib w leczeniu uczestników z nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzona diagnoza MCL z dodatnim wynikiem CD20 i cykliny D1 lub MCL ujemnym cykliną D1 w klasycznej histologii w biopsji tkanki. Pacjenci nigdy wcześniej nie otrzymywali żadnej terapii na swoją chorobę. Pacjenci byli obserwowani przez 3 - 6 miesięcy bez progresji zgodnie z ocenami obrazowymi

• Tlący się MCL wysokiego ryzyka (tj. pacjenci bez objawów B lub jakichkolwiek objawów związanych z MCL uzasadniających natychmiastowe leczenie systemowe) z co najmniej jednym z poniższych kryteriów kwalifikacji:

  • Ki-67 15-30% (Ki-67% z zajętej tkanki, a nie ze szpiku kostnego [BM], o ile nie zostanie potwierdzone przez patologa),
  • Białe krwinki (WBC) 15-30 tys
  • Węzły chłonne o średnicy 3-5 cm
  • Złożony kariotyp
  • TP53 z mutacją lub typu dzikiego i/lub del17p (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ [FISH]% 10-50%)
  • MYC dodatni MCL. MYC dodatni (za pomocą FISH lub immunohistochemii [IHC] i potwierdzony przez patologię w MD Anderson Cancer Center [MDACC])
  • Dozwolona jest obecność jednej lub więcej mutacji KMT2D, BIRC3, NOTCH2, NSD2 lub więcej niż jednej mutacji w początkowym teście panelu sekwencjonowania nowej generacji (NGS)
• Zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody zatwierdzony przez instytucjonalną komisję rewizyjną (IRB).
• Wiek >= 18 lat w chwili podpisania świadomej zgody
• Pacjenci powinni na ogół mieć dwuwymiarową mierzalną chorobę z największym guzem mniejszym lub równym 5 cm. (Dopuszczalne jest zajęcie wyłącznie szpiku kostnego lub przewodu pokarmowego [GI])
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 lub niższy
• Wymagane jest zezwolenie kardiologiczne. Przed rozpoczęciem leczenia ibrutynibem wymagana jest dyskusja z kardiologiem i współprowadzącym badanie
• Z minimalną chorobą lub brakiem objawów związanych z chorobą, ale pragnącym rozpocząć terapię ogólnoustrojową
• Brak cytopenii przypisywanej naciekowi szpiku kostnego (BM).
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1000/mm^3
• Liczba płytek krwi > 100 000/mm^3
• Pacjenci z naciekiem szpiku kostnego przez MCL kwalifikują się, jeśli ich ANC wynosi >= 500 lub liczba płytek krwi >= 50 000/mm^3. Dozwolone są transfuzje płytek krwi
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transferaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy i aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy < 3 x górna granica normy lub < 5 x górna granica normy, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
• Stężenie bilirubiny w surowicy < 1,5 mg/dl
• Klirens kreatyniny (Cr) >= 30 ml/min
• Choroba wolna od wcześniejszych nowotworów złośliwych przez co najmniej 6 miesięcy, z wyjątkiem aktualnie leczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego skóry, raka „in situ” szyjki macicy lub piersi lub innych nowotworów złośliwych w okresie remisji (w tym pacjentów z rakiem prostaty w remisja po radioterapii, zabiegu chirurgicznym lub brachyterapii), nie jest aktywnie leczona. Pacjenci muszą być chętni do przyjmowania transfuzji produktów krwiopochodnych
• Chęć i zdolność do uczestniczenia we wszystkich procedurach i terapii związanych z badaniem, w tym do bezproblemowego połykania kapsułek i poddania się przesiewowej biopsji gruboigłowej
• Kobiety, które nie są zdolne do reprodukcji (tj. po menopauzie w wywiadzie – brak miesiączki przez >= 1 rok; LUB histerektomia w wywiadzie; LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie; LUB obustronne wycięcie jajników w wywiadzie). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed przystąpieniem do badania
• Mężczyźni i kobiety, którzy zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń (np. implanty, wstrzykiwane, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne [IUD], abstynencja seksualna lub sterylizacja partnera) oraz metody mechanicznej (np. prezerwatywy, krążek dopochwowy) , gąbka itp.) w okresie terapii i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w przypadku kobiet i 90 dni w przypadku mężczyzn

Kryteria wyłączenia:

• Każdy poważny stan chorobowy, w tym między innymi niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca, cukrzyca, czynna/objawowa choroba wieńcowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), niewydolność nerek, bardzo bolesne, nie do zniesienia objawy splenomegalii, cechy białaczkowe, aktywny krwotok lub choroba psychiczna, która w opinii badacza naraża pacjenta na niedopuszczalne ryzyko i uniemożliwia osobie badanej podpisanie formularza świadomej zgody

• Pacjenci z DOWOLNYM z następujących czynników ryzyka:

  • Klinicznie istotne objawy związane z chorobą (w tym istotne objawy B) obniżające stan sprawności do więcej niż 1
  • Histologia wariantu blastoidu
  • Histologia wariantów pleomorficznych
  • Ki-67 > 30%
  • Guzy masywne > 5 cm
  • Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w chwili rozpoznania
• Żaden pacjent nie mógł być wcześniej leczony z powodu chłoniaka z komórek płaszcza
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor BTK
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywny wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirus zapalenia wątroby typu B (HBV). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania. Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni
• Wszyscy pacjenci z wywiadem chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego
• Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem zgody
• obecnie czynna lub przebyta klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia lub dowolna zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4, zgodnie z klasyfikacją New York Heart Association, lub nawet kontrolowane arytmie (dowolnego stopnia) na leki lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie zawał serca, niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Pacjenci z migotaniem przedsionków lub jakimkolwiek rodzajem zaburzeń rytmu serca w wywiadzie i/lub po ablacji i z prawidłowym rytmem zatokowym (wyjątki obejmują pacjentów bezobjawowych i tych, u których uzyskano zezwolenie kardiologiczne)
• Niemożność połykania kapsułek, zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, objawowe zapalenie jelit lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
• Wymaga jednoczesnego leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub równoważnym antagonistą witaminy K, aktywnego leczenia zatorowości płucnej (ZP)/zakrzepicy żył głębokich (DVT) oraz osób z mechanicznymi zastawkami serca
• Osoba, która otrzymała silny inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki ibrutynibu lub osoba, która wymaga ciągłego leczenia silnym inhibitorem CYP3A
• Osoby z przewlekłą chorobą wątroby i zaburzeniami czynności wątroby spełniające wymagania klasy C Child-Pugh
• Każda niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Niedawna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, która została zakończona =< 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda lub hemofilia)
• Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, wersja [v] 4.0), stopień =< 1 lub poziomy określone w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia
• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna w ciągu 21 dni od podania pierwszej dawki badanego leku