Ibrutinib nel trattamento di partecipanti con linfoma a cellule del mantello ad alto rischio non trattato

Criterio di inclusione:

• Diagnosi confermata di MCL con positività per CD20 e ciclina D1 o MCL negativo per ciclina D1 istologia classica nella biopsia tissutale. I pazienti non devono aver mai ricevuto alcuna terapia precedente per la loro malattia. I pazienti sono stati osservati per 3-6 mesi senza progressione secondo le valutazioni di imaging

• MCL fumante ad alto rischio (ad es. pazienti senza alcun sintomo B o alcun sintomo correlato a MCL che giustifichi una terapia sistemica immediata) con almeno uno o più di questi criteri di ammissibilità:

  • Ki-67 del 15-30% (Ki-67% dal tessuto interessato non dal midollo osseo [BM], se non confermato dal patologo),
  • Globuli bianchi (WBC) 15-30k
  • Dimensione dei linfonodi 3-5 cm di diametro
  • Cariotipo complesso
  • TP53 mutato o wild type e/o del17p (ibridazione fluorescente in situ [FISH]% 10-50%)
  • MCL positivo per MYC. MYC positivo (dalla FISH o dall'immunoistochimica [IHC] e confermato dalla patologia presso il MD Anderson Cancer Center [MDACC])
  • È consentita la presenza di una o di KMT2D, BIRC3, NOTCH2, NSD2 o più di una mutazione nel panel test iniziale di sequenziamento di nuova generazione (NGS)
• Comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB).
• Età >= 18 anni al momento della firma del consenso informato
• I pazienti dovrebbero in generale avere una malattia misurabile bidimensionale con il loro tumore più grande inferiore o uguale a 5 cm. (Il solo coinvolgimento del midollo osseo o gastrointestinale [GI] è accettabile)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari o inferiore a 2
• È richiesta l'autorizzazione cardiologica. Prima di iniziare ibrutinib è necessaria una discussione con il cardiologo e co-principal investigator (PI).
• Con malattia minima o sintomi correlati alla malattia assenti ma ansioso di iniziare la terapia sistemica
• Assenza di citopenia attribuita all'infiltrazione del midollo osseo (BM).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1000/mm^3
• Conta piastrinica > 100.000/mm^3
• I pazienti con infiltrazione del midollo osseo da MCL sono idonei se la loro ANC è >= di 500 o il loro livello di piastrine è >= di 50.000 /mm^3. Le trasfusioni di piastrine sono consentite
• Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) < 3 volte il limite superiore della norma o < 5 volte il limite superiore della norma se sono presenti metastasi epatiche
• Bilirubina sierica < 1,5 mg/dl
• Clearance della creatinina (Cr) >= 30 ml/min
• Malattia priva di precedenti tumori maligni per un periodo uguale o superiore a 6 mesi, ad eccezione del carcinoma a cellule basali, a cellule squamose della pelle attualmente trattato, del carcinoma "in situ" della cervice o della mammella o di altri tumori maligni in remissione (compresi i pazienti con carcinoma della prostata in remissione da radioterapia, chirurgia o brachiterapia), non in trattamento attivo. I pazienti devono essere disposti a ricevere trasfusioni di emoderivati
• Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le procedure e terapie correlate allo studio, inclusa la deglutizione delle capsule senza difficoltà e l'esecuzione di una biopsia centrale di screening
• Soggetti di sesso femminile con potenziale non riproduttivo (ovvero post-menopausa per anamnesi - assenza di mestruazioni da >= 1 anno; O anamnesi di isterectomia; O anamnesi di legatura delle tube bilaterale; O anamnesi di ovariectomia bilaterale). I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio
• Soggetti di sesso maschile e femminile che accettano di utilizzare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite (ad es. impianti, contraccettivi orali iniettabili, combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD], astinenza sessuale o partner sterilizzato) e un metodo di barriera (ad es. preservativi, anello vaginale , spugna, ecc.) durante il periodo di terapia e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio per le femmine e 90 giorni per i maschi

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi condizione medica grave inclusa, ma non limitata a, ipertensione incontrollata, aritmie, diabete mellito, coronaropatia attiva/sintomatica, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), insufficienza renale, sintomi molto dolorosi e intollerabili da splenomegalia, caratteristiche leucemiche, emorragia attiva o malattia psichiatrica che, a parere dello sperimentatore, espone il paziente a un rischio inaccettabile e impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato

• Pazienti con QUALSIASI dei seguenti fattori di rischio:

  • Sintomi correlati alla malattia clinicamente significativi (inclusi sintomi B significativi) che compromettono il performance status a più di 1
  • Istologia variante blastoidea
  • Istologia variante pleomorfa
  • Ki-67 > 30%
  • Tumori voluminosi > 5 cm
  • Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) alla diagnosi
• Tutti i pazienti non devono aver ricevuto alcun trattamento precedente per il linfoma mantellare
• Precedente esposizione all'inibitore BTK
• Donne incinte o che allattano
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o attivo con virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV). I soggetti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B o l'anticorpo dell'epatite C devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento. Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi
• Tutti i pazienti con storia di linfoma del sistema nervoso centrale
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della firma del consenso
• Malattia cardiovascolare attualmente attiva o pregressa/di malattia cardiovascolare clinicamente significativa come aritmia incontrollata o qualsiasi insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione della New York Heart Association, o anche aritmie controllate (di qualsiasi grado) da farmaci o una storia di cardiopatia miocardica infarto, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Pazienti con precedente storia di fibrillazione atriale o qualsiasi tipo di aritmia cardiaca e/o che sono stati sottoposti ad ablazione e sono in ritmo sinusale normale (le eccezioni includono i pazienti asintomatici e coloro che hanno ricevuto l'autorizzazione cardiologica)
• Incapace di deglutire le capsule, sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa.
• Richiede anticoagulanti concomitanti con warfarin o equivalente antagonista della vitamina K, trattamento attivo per embolia polmonare (EP)/trombosi venosa profonda (TVP) e persone con valvole cardiache meccaniche
• Soggetto che ha ricevuto un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A entro 7 giorni prima della prima dose di ibrutinib o soggetto che richiede un trattamento continuo con un forte inibitore del CYP3A
• Soggetti con malattia epatica cronica e compromissione epatica che soddisfano la classe Child-Pugh C
• Qualsiasi infezione sistemica attiva incontrollata
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Infezione recente che richiede un trattamento sistemico completato =< 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand o emofilia)
• Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, versione [v] 4.0), grado =< 1, o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione dell'alopecia
• - Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco in studio