CD19/CD22 chimérický antigenní receptor (CAR) T buňky u dětí a mladých dospělých s rekurentními nebo refrakterními CD19/CD22 exprimujícími B buněčnými malignitami

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Diagnóza

  • Pacient musí mít ALL B buněk (včetně CML s transformací ALL) nebo lymfom a musí mít relabující nebo refrakterní onemocnění po alespoň jednom standardním režimu chemoterapie a jednom záchranném režimu. S ohledem na PI a primárního onkologa nesmí existovat žádné dostupné alternativní léčebné terapie a subjekty musí být buď nezpůsobilé pro alogenní transplantaci kmenových buněk (SCT), odmítli SCT, recidivovali po SCT nebo měli aktivitu onemocnění, která SCT zakazuje. čas zápisu. Pacienti, kteří podstoupili autologní SCT, budou způsobilí a pacienti, kteří podstoupili alogenní SCT, budou způsobilí, pokud kromě splnění dalších kritérií způsobilosti nemají žádný důkaz GVHD a byli bez imunosupresiv po dobu alespoň 30 dnů. U pacientů s chromozomem Philadelphia + ALL musel selhat předchozí inhibitor tyrozinkinázy.
  • Pacienti musí mít v době zařazení měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění, které může zahrnovat jakékoli známky onemocnění včetně minimálního reziduálního onemocnění detekovaného průtokovou cytometrií, cytogenetikou nebo analýzou polymerázové řetězové reakce (PCR). U těch, u kterých se uvažuje o reinfuzi, není v době reinfuze vyžadováno měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění.

• Exprese CD22/CD19

  -- Exprese CD19 musí být detekována na více než 15 % maligních buněk imunohistochemicky nebo na více než 90 % pomocí průtokové cytometrie. Volba, zda použít průtokovou cytometrii nebo imunohistochemii, závisí na tom, který vzorek tkáně je u každého pacienta nejsnáze dostupný. Obecně bude imunohistochemie využívána pro biopsie lymfatických uzlin, průtoková cytometrie pro vzorky periferní krve a kostní dřeně. Je vyžadována malignita CD22+ B buněk a úrovně exprese CD22 budou zdokumentovány, jakmile budou k dispozici, ale konkrétní úroveň exprese není podmínkou způsobilosti; může být zdokumentován jako pozitivní nebo negativní.

• Stáří:

  – Věk vyšší nebo rovný 3 letům (a alespoň 15 kg) a nižší nebo rovný 39 letům v době zápisu (od 3 let do 39 let nebo rovných 39 let). POZNÁMKA: První pacient v každé dávkové kohortě musí být starší nebo roven věku 18 let.

• Klinický výkon

  -- Stav klinické výkonnosti: Pacienti starší nebo rovnající se 16 letům: Karnofsky vyšší nebo rovný 50 %; Pacienti ve věku < 16 let: Lanskyho škála větší nebo rovna 50 %. Subjekty, které nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou vzpřímené na invalidním vozíku, budou považovány za ambulantní pro účely výpočtu skóre výkonu.

• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • počet leukocytů vyšší nebo rovný 750/mcL*
  • krevní destičky větší nebo rovné 50 000/mcL*
  • celkový bilirubin nižší nebo roven 2x ULN (kromě případů subjektů s prokázanou Gilbertovou chorobou > 3x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menší nebo rovno 10x institucionální horní hranici normálu
  • kreatinin nižší nebo roven maximálnímu věku uvedenému v tabulce níže

NEBO

• clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Věk: menší nebo roven 5. Maximun sérový kreatinin (mg/dl): menší nebo roven 0,8
• Věk: 6 až méně než nebo rovno 10. Maximální sérový kreatinin (mg/dl): menší nebo rovno 1,0

• Věk: >10. Maximální sérový kreatinin (mg/dl): menší nebo roven 1,2

  * pokud zkoušející neusoudil, že tyto cytopenie jsou způsobeny základním onemocněním (tj. potenciálně reverzibilní antineoplastickou terapií); Subjekt nebude vyloučen z důvodu pancytopenie vyšší nebo rovné 3. stupni, pokud je způsobena onemocněním, na základě výsledků studií kostní dřeně.

  • Subjekty s onemocněním CNS jsou způsobilé, s výjimkami uvedenými ve vylučovacích kritériích
  • Antikoncepce:

• Pacientky ve fertilním věku nebo v potenciálu být otcem dítěte musí být ochotny praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu čtyř měsíců po podání přípravného režimu.

  • Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory větší nebo rovna 45 % nebo frakční zkrácení větší nebo rovné 28 % a žádné klinicky významné EKG nálezy
  • Plicní funkce
  • Základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti v klidu
  • Pacienti s respiračními příznaky musí mít DLCO/upravené > 45 %. Děti, které nejsou schopny spolupracovat při PFT, nesmí mít klidovou dušnost nebo známou potřebu doplňkového kyslíku.
  • Schopnost subjektu, rodiče/zákonného zástupce, zákonného zástupce (LAR) nebo trvalé plné moci (DPA) pochopit a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií nejsou způsobilé k účasti ve studii:

• Recidivující nebo refrakterní ALL omezená na izolované varle.
• Pacienti s radiologicky detekovaným aktivním lymfomem CNS nebo izolovaným onemocněním CNS, kteří jsou způsobilí pro definitivní radiační terapii řízenou CNS, budou vyloučeni.
• Hyperleukocytóza (vyšší nebo rovna 50 000 blastů/mikro L) nebo rychle progredující onemocnění, které by podle odhadu zkoušejícího a sponzora ohrozilo schopnost dokončit studijní terapii;
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studované látky mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matek studovanými látkami, kojení by mělo být přerušeno.

• Subjekty budou vyloučeny podle následujících kritérií předchozí terapie:

  • Systémová chemoterapie, antineoplastická zkoumaná činidla nebo terapie založené na protilátkách =

    ---Žádné časové omezení s předchozí intratekální chemoterapií, steroidní terapií, hydroxyureou nebo udržovací chemoterapií ALL (vinkristin, 6-merkaptopurin, perorální methotrexát nebo inhibitor tyrozinkinázy u pacientů s Ph+ ALL) za předpokladu, že dojde k zotavení z jakýchkoli akutních toxických účinků .

  • Radiační terapie =

    ---Žádné časové omezení u radiační terapie, pokud je objem léčené kostní dřeně menší než 10 % a subjekt má měřitelné/hodnotitelné onemocnění mimo radiační okno.

  • Historie alogenní transplantace kmenových buněk před aferézou, které splňují následující kritéria:

    • Méně než 100 dní po transplantaci
    • Důkaz aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
    • Užívání imunosupresiv během 30 dnů před aferézou
    • Méně než 6 týdnů po infuzi dárcovských lymfocytů (DLI)

  • Historie předchozí terapie CAR nebo jiných adoptivních buněčných terapií před aferézou, které splňují následující kritéria:

    • Méně než 30 dní po infuzi
    • Cirkulující CAR T buňky (nebo geneticky modifikované buňky) >5 % průtokovou cytometrií v periferní krvi.

• HIV/HBV/HCV infekce:

  • A. Séropozitivní na protilátky proti HIV. (Pacienti s HIV mají zvýšené riziko smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v budoucnu provedeny příslušné studie, pokud výsledky studie ukážou účinnost.)
  • b. Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAG).
  • C. Důkaz aktivní hepatózy C (prokázaný detekovatelnou HCV RNA)
• Nekontrolované, symptomatické, interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, infekce, městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, psychiatrického onemocnění nebo sociálních situací, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo by podle názoru PI představovaly nepřijatelné riziko pro předmět;
• Druhá malignita jiná než in situ karcinom děložního čípku, pokud nebyl nádor léčen s kurativním záměrem alespoň před dvěma lety a pacient je v remisi;
• Závažná, okamžitá reakce přecitlivělosti v anamnéze přisuzovaná sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako jakákoli činidla použitá při studiu nebo při výrobě buněk.