Klinická studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku OrienX010 u pacientů s neresekovatelným maligním melanomem

Kritéria pro zařazení:

1. Získejte aktuální informovaný souhlas schválený IRB s písemným souhlasem potenciálních pacientů před jakýmikoli screeningovými aktivitami nebo postupy.
2. Muž nebo žena, ≥ 18 let a ≤ 70 let.

3. Pacienti s histologicky prokázaným neresekovatelným maligním melanomem stadia IIIb/IIIc nebo IV (M1a/M1b) podle pokynů AJCC vydání 8 publikovaných v roce 2016. Pokud je pacient ve stadiu IV (M1b), plicní léze:

   počet plicních lézí musí být ≤ 5; každá jednotlivá léze musí mít nejdelší průměr menší než 20 mm; celkový kumulativní průměr všech lézí musí být ≤ 50 mm;

4. Pacienti s alespoň jednou měřitelnou lézí o velikosti ≥ 10 mm a < 100 mm.
5. Pacient s alespoň jednou injekční lézí (dlouhý průměr ≥ 10 mm a < 100 mm
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
7. Pacienti s očekávanou délkou života > 5 měsíců podle posouzení zkoušejícího.

8. Pacienti s adekvátní funkcí kostní dřeně, jater a ledvin během 28 dnů před vstupem do studie, jak je definováno následovně:

   • Počet bílých krvinek ≥3,0 × 109/l
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   • Počet krevních destiček≥ 100 × 109/l
   • Hemoglobin > 10,0 g/dl.
   • Albumin ≥ 3 g/dl.
   • jaterní funkce: Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní normální hranice (UNL), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 x horní normální hranice (UNL).
   • funkce ledvin: sérový kreatinin < 1,5 x UNL nebo rychlost clearance kreatininu za 24 hodin≥ 50 ml/min（vypočteno Cockcroftem a Gaultem）
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 × ULN
9. Subjekty, které dostaly jakoukoli protirakovinnou terapii, včetně radioterapie, cytotoxické, hormonální, biologické (včetně humanizovaných protilátek) a cílené látky během 28 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před randomizací a které se nezotavily akutní toxicita v důsledku předchozí protirakovinné terapie nižší nebo rovnající se 1. stupni, podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, verze 4.03).
10. Ženy ve fertilním věku （časná menopauza, postmenopauza < 2 roky a nesterilizace）, muž a muž s partnerkou ve fertilním věku by měli během studie používat účinnou antikoncepci, např. sterilizace, gestagenní perorální antikoncepce, injekční gestagen, implantáty levonorgestrelu, estrogenní vaginální kroužek, perkutánní antikoncepční náplasti nebo nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS), abstinence nebo metoda s dvojitou bariérou (kondom nebo okluzivní čepice plus spermicidní činidlo).

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří byli dříve léčeni dakarbazinem.
2. Předchozí léčba jakýmkoliv hodnoceným přípravkem nebo T-VEC nebo jinou podobnou 'onkolytickou' virovou terapií.
3. Velikosti nádoru nesplňují požadavek na injekci nebo jsou nepřijatelné pro intratumorální injekci.
4. Pacienti, kteří jsou léčeni antivirovou terapií proti HSV (jako je acyklovir, ganciklovir, foskarnet atd.) během 4 týdnů před prvním IP podáním.
5. Žádná malignita v anamnéze za posledních 5 let s výjimkou následujících případů: adekvátně léčená bazocelulární/skvamocelulární rakovina kůže stadia I nebo II, povrchová rakovina močového měchýře nebo jakákoli jiná rakovina, u které pacient absolvoval kurativní terapii.
6. Pacienti se známou nebo suspektní alergií a/nebo přecitlivělostí na kteroukoli složku přípravku OrienX10 nebo Dacarbazin.
7. Protilátky IgG a IgM proti HSV - 1 jsou negativní
8. Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBVsAg) a kopie HBV DNA >1x103 kopií/ml.
9. Pozitivní test na hepatitidu C a virus lidské imunodeficience (HIV) Pacienti s klinicky evidentní infekcí virem hepatitidy C (HCV) a virem lidské imunodeficience (HIV).
10. Pacient s nekontrolovaným systémovým onemocněním, včetně mimo jiné závažné infekce, nekontrolovaného diabetu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulárních příhod nebo tranzitorní ischemické ataky, infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání, klinicky významných arytmií nekontrolovaných léky, jaterních, ledvinových nebo metabolických onemocnění .
11. Pacient s autoimunitními chorobami.
12. Pacient má psychickou nebo psychiatrickou poruchu nebo závislost na alkoholu nebo drogovou závislost, která by zvýšila riziko nebo omezila dodržování požadavků studie nebo ovlivnila výsledek studie.
13. Použití jakýchkoliv hodnocených léků, biologických látek nebo zařízení během 30 dnů před screeningovou návštěvou nebo plánované použití v průběhu studie.
14. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které chtějí otěhotnět v časovém rámci studie nebo ženy/muži s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou antikoncepci.
15. Jakýkoli stav, posouzený zkoušejícím, který ukazuje, že subjekty nejsou vhodné pro účast