Regorafenib v kombinaci s metronomickými chemoterapiemi a nízkou dávkou aspirinu u metastatického kolorektálního karcinomu (REPROGRAM-01)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s histologicky prokázaným metastatickým kolorektálním karcinomem v progresi po předchozí standardní léčbě (5FU, CPT11, oxaliplatina, anti-VEGF a anti-EGFR terapie, pokud KRAS a NRAS WT), nebo nejsou považováni za kandidáty pro tyto léčby
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
• Žena nebo muž ve věku >18 let
• Stav výkonu = 0 nebo 1 (příloha 1)
• Měřitelné onemocnění definované podle RECIST v1.1 (skener nebo MRI) (příloha 2)

• Přiměřené funkce kostní dřeně, jater a ledvin.

  1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl; absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; krevní destičky ≥ 100 x 109/l
  2. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní normální hodnoty (ULN), sérová alkalická fosfatáza < 5 násobek ULN, aminotransferázy (AST/ALT) ≤ 3 × ULN v nepřítomnosti jaterních metastáz nebo ≤ 5 v případě přítomnosti jaterních lézí
  3. Cockcroftova rychlost glomerulární filtrace > 50 ml/min
  4. Proteinurie
• Zobrazovací cíl větší než jeden cm musí být viditelný na CT,
• Injekce jódové kontrastní látky během CT není kontraindikována
• U pacientek ve fertilním věku negativní těhotenský test do 14 dnů před zahájením léčby studovaným lékem. Muži a ženy jsou povinni během studie používat adekvátní antikoncepci (pokud je to možné),
• Podepsaný a datovaný informovaný souhlas,
• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího.
• Registrace v národním systému zdravotní péče (včetně CMU).

Kritéria vyloučení:

• Diagnóza další malignity do 2 let před zařazením (s výjimkou kurativního léčeného bazaliomu kůže a/nebo kurativního resekovaného in situ karcinomu děložního čípku),
• Současná účast na studii zkoumaného agens nebo v období vyloučení
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol; tyto podmínky by měly být prodiskutovány s pacientem před zařazením do studie;
• Pacient pod soudní ochranou (kurátorství, opatrovnictví) a/nebo zbavený svobody,
• plánovaný chirurgický zákrok během prvního měsíce léčby nebo jakýkoli zákrok, který by mohl změnit načasování podávání regorafenibu během prvního měsíce léčby,
• předchozí expozice regorafenibu,
• Předchozí expozice jiné antiangiogenní léčbě než bevacizumab a aflibercept,
• Úplný deficit dihydropyrimidindeshydrogenázy (DPD),
• velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní medikace,
• Těhotné nebo kojící subjekty,
• Městnavé srdeční selhání ≥ New York Heart Association (NYHA) třída 2, nestabilní angina pectoris (anginózní symptomatologie v klidu),
• Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy pectoris v klidu), nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců),
• Infarkt myokardu méně než 6 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem,
• Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (beta-blokátory nebo digoxin jsou povoleny),
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický tlak > 100 mmHg navzdory optimální léčbě), nebo anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Pleurální výpotek nebo ascites, které způsobují respirační potíže (≥ CTCAE dušnost 2. stupně),
• Probíhající infekce > 2. stupeň CTCAE V5,
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV),
• aktivní hepatitida B nebo C nebo chronická hepatitida B nebo C vyžadující léčbu antivirovou terapií,
• Subjekty se záchvatovou poruchou vyžadující léky,
• Historie orgánového aloštěpu,
• Subjekty s prokázanou nebo anamnézou jakékoli krvácivé diatézy, bez ohledu na závažnost,
• Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před zahájením studijní medikace,
• Závažná nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti,
• Anamnéza břišní píštěle, GI perforace, intraabdominálního abscesu nebo aktivního GI krvácení během 6 měsíců před zařazením,
• Dehydratace CTCAE v5 stupeň ≥1,
• Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léčiv, studované třídy léčiv nebo pomocnou látku ve formulaci,
• Intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky nebo symptomy,
• Přetrvávající proteinurie CTCAE stupně 3 (>3,5 g/24 hodin),
• Subjekt není schopen polykat perorální léky,
• Jakýkoli stav malabsorpce, nevyřešená toxicita vyšší než CTCAE (V5) stupeň 1 přisuzovaná jakékoli předchozí terapii/postupu s výjimkou alopecie, hypotyreózy a neuropatie vyvolané oxaliplatinou ≤ 2. stupně,
• Systémová protinádorová léčba včetně cytotoxické terapie, inhibitorů přenosu signálu, imunoterapie a hormonální terapie během této studie nebo během 3 týdnů,
• Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným léčivým přípravkem během 28 dnů před vstupem do studie, S VÝJIMKOU ASPIRINU,
• Současné podávání léků potenciálně interagujících s regorafenibem, tj. Induktory/inhibitory CYP3A4, CYP2C9 nebo UGT1A9.