Regorafenibe em combinação com quimioterapias metronômicas e aspirina em baixa dose no câncer colorretal metastático (REPROGRAM-01)

Critério de inclusão:

• Pacientes com câncer colorretal metastático comprovado histologicamente em progressão após tratamentos padrão anteriores (5FU, CPT11, oxaliplatina, terapia anti-VEGF e anti-EGFR se KRAS e NRAS WT) ou não considerados candidatos a esses tratamentos
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses
• Mulher ou homem com idade > 18 anos
• Status de desempenho = 0 ou 1 (Anexo 1)
• Doença mensurável definida de acordo com RECIST v1.1 (scanner ou ressonância magnética) (Anexo 2)

• Funções adequadas da medula óssea, hepática e renal.

  1. Hemoglobina ≥ 9 g/dL; contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; plaquetas ≥ 100 x 109/L
  2. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 vezes o valor normal superior (LSN), fosfatase alcalina sérica < 5 vezes o LSN, aminotransferases (AST/ALT) ≤ 3 × LSN na ausência de metástase hepática ou ≤ 5 na presença de lesões hepáticas
  3. Taxa de filtração glomerular de Cockcroft > 50 ml/min
  4. Proteinúria
• Alvo de imagem maior que um cm deve ser visível na TC,
• Não há contra-indicação para injeção de meio de contraste de iodo durante a TC
• Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, teste de gravidez negativo dentro de 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. Homens e mulheres são obrigados a usar controle de natalidade adequado durante o estudo (quando aplicável),
• Consentimento informado assinado e datado,
• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do Investigador.
• Registro em um sistema nacional de saúde (CMU incluído).

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de malignidade adicional dentro de 2 anos antes da inclusão (exceto carcinoma basocelular da pele tratado curativamente e/ou câncer cervical in situ ressecado curativamente),
• Participação atual em estudo de agente investigativo ou em período de exclusão
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes da inclusão no estudo;
• Paciente sob proteção judicial (curadoria, tutela) e/ou privado de liberdade,
• Procedimento cirúrgico planejado no primeiro mês de tratamento ou qualquer procedimento que possa alterar o momento da administração de regorafenibe durante o primeiro mês de tratamento,
• Exposição prévia a regorafenib,
• Exposição prévia a outro tratamento antiangiogênico além de bevacizumabe e aflibercept,
• Déficit completo na dihidropirimidina desidrogenase (DPD),
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo,
• Grávidas ou lactantes,
• Insuficiência Cardíaca Congestiva ≥ New York Heart Association (NYHA) classe 2, angina instável (sintomatologia anginosa em repouso),
• Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses),
• Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do medicamento do estudo,
• Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos),
• Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >150 mmHg e/ou pressão diastólica >100 mmHg apesar do tratamento médico ideal), ou história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (≥ CTCAE grau 2 dispnéia),
• Infecção contínua > grau 2 CTCAE V5,
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV),
• Hepatite B ou C ativa ou hepatite B ou C crônica que requer tratamento com terapia antiviral,
• Indivíduos com transtorno convulsivo que requerem medicação,
• História de aloenxerto de órgãos,
• Indivíduos com evidência ou história de qualquer diátese hemorrágica, independentemente da gravidade,
• Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico ≥ CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo,
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada,
• História de fístula abdominal, perfuração GI, abscesso intra-abdominal ou sangramento GI ativo dentro de 6 meses antes da inclusão,
• Desidratação CTCAE v5 grau ≥1,
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipiente na formulação,
• Doença pulmonar intersticial com sinais ou sintomas contínuos,
• Proteinúria persistente de CTCAE Grau 3 (>3,5 g/24 horas),
• Sujeito incapaz de engolir medicamentos orais,
• Qualquer condição de má absorção, toxicidade não resolvida superior a CTCAE (V5) Grau 1 atribuída a qualquer terapia/procedimento anterior, excluindo alopecia, hipotireoidismo e neuropatia induzida por oxaliplatina ≤ Grau 2,
• Terapia anticancerígena sistêmica, incluindo terapia citotóxica, inibidores de transdução de sinal, imunoterapia e terapia hormonal durante este estudo ou dentro de 3 semanas,
• Tratamento com qualquer outro medicamento experimental dentro de 28 dias antes da entrada no estudo, EXCETO ASPIRINA,
• Coadministração de medicamentos que interagem potencialmente com regorafenibe, ou seja, Indutores/inibidores de CYP3A4, CYP2C9 ou UGT1A9.