Regorafenib w skojarzeniu z chemioterapią metronomiczną i małą dawką aspiryny w raku jelita grubego z przerzutami (REPROGRAM-01)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie rakiem jelita grubego z przerzutami w progresji po wcześniejszym leczeniu standardowym (5FU, CPT11, oksaliplatyna, terapia anty-VEGF i anty-EGFR w przypadku KRAS i NRAS WT) lub niekwalifikujący się do tych terapii
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
• Kobieta lub mężczyzna w wieku >18 lat
• Status działania = 0 lub 1 (załącznik 1)
• Mierzalna choroba zdefiniowana zgodnie z RECIST v1.1 (skaner lub MRI) (załącznik 2)

• Odpowiednie funkcje szpiku kostnego, wątroby i nerek.

  1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl; bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; płytki krwi ≥ 100 x 109/l
  2. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej wartości normalnej (GGN), fosfataza zasadowa w surowicy < 5-krotność GGN, aminotransferazy (AspAT/AlAT) ≤ 3 × GGN przy braku przerzutów do wątroby lub ≤ 5 przy obecności zmian w wątrobie
  3. Współczynnik przesączania kłębuszkowego Cockcrofta > 50 ml/min
  4. białkomocz
• Cel obrazowania większy niż 1 cm musi być widoczny w tomografii komputerowej,
• Brak przeciwwskazań do wstrzykiwania jodowego środka kontrastowego podczas TK
• W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Mężczyźni i kobiety są zobowiązani do stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas badania (jeśli dotyczy),
• Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda,
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie Badacza.
• Rejestracja w krajowym systemie opieki zdrowotnej (w tym CMU).

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznanie dodatkowego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed włączeniem (z wyjątkiem leczonego leczonego raka podstawnokomórkowego skóry i/lub leczonego raka szyjki macicy in situ),
• Bieżący udział w badaniu agenta badawczego lub w okresie wykluczenia
• Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu badań kontrolnych; warunki te należy omówić z pacjentem przed włączeniem do badania;
• Pacjent objęty ochroną sądową (kuratorstwo, kuratela) i/lub pozbawiony wolności,
• Planowany zabieg chirurgiczny w pierwszym miesiącu leczenia lub jakikolwiek zabieg, który może zmienić czas podawania regorafenibu w pierwszym miesiącu leczenia,
• wcześniejsza ekspozycja na regorafenib,
• Wcześniejsza ekspozycja na inne leczenie antyangiogenne niż bewacyzumab i aflibercept,
• Całkowity deficyt dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD),
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku,
• Osoby w ciąży lub karmiące piersią,
• Zastoinowa niewydolność serca ≥ klasa 2 według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dławica piersiowa (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku),
• niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy spoczynkowej), dławica piersiowa o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy),
• zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku,
• Zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego (dozwolone są beta-adrenolityki lub digoksyna),
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe krwi >150 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe >100 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego) lub przełom nadciśnieniowy w wywiadzie lub encefalopatia nadciśnieniowa
• wysięk opłucnowy lub wodobrzusze powodujące upośledzenie oddychania (duszność stopnia 2. ≥ CTCAE),
• Trwająca infekcja > stopień 2 CTCAE V5,
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV),
• czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C wymagające leczenia terapią przeciwwirusową,
• Pacjenci z zaburzeniami napadowymi wymagającymi leczenia,
• Historia alloprzeszczepów narządów,
• Pacjenci z dowodami lub historią jakiejkolwiek skazy krwotocznej, niezależnie od ciężkości,
• Jakiekolwiek krwotoki lub krwawienia stopnia ≥ CTCAE stopnia 3 w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku,
• Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości,
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego, ropnia w jamie brzusznej lub czynnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem,
• odwodnienie CTCAE v5 stopnia ≥1,
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub na substancję pomocniczą w preparacie,
• Śródmiąższowa choroba płuc z utrzymującymi się objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi,
• utrzymujący się białkomocz stopnia 3. wg CTCAE (>3,5 g/24 godziny),
• Podmiot niezdolny do połykania leków doustnych,
• Jakikolwiek stan złego wchłaniania, nierozwiązana toksyczność stopnia 1. wyższa niż wg CTCAE (V5) przypisana jakiejkolwiek wcześniejszej terapii/zabiegowi, z wyłączeniem łysienia, niedoczynności tarczycy i neuropatii wywołanej oksaliplatyną ≤ stopnia 2.
• Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa, w tym terapia cytotoksyczna, inhibitory transdukcji sygnału, immunoterapia i terapia hormonalna w trakcie tego badania lub w ciągu 3 tygodni,
• Leczenie jakimkolwiek innym badanym produktem leczniczym w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania, Z WYJĄTKIEM ASPIRYNY,
• Jednoczesne podawanie leków potencjalnie wchodzących w interakcje z regorafenibem, tj. Induktory/inhibitory CYP3A4, CYP2C9 lub UGT1A9.