Regorafenib en combinación con quimioterapias metronómicas y dosis bajas de aspirina en el cáncer colorrectal metastásico (REPROGRAM-01)

Criterios de inclusión:

• Pacientes con cáncer colorrectal metastásico histológicamente probado en progresión después de tratamientos estándar previos (5FU, CPT11, oxaliplatino, terapia anti-VEGF y anti-EGFR si KRAS y NRAS WT), o no considerados como candidatos para estos tratamientos
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Mujer o hombre con edad > 18 años
• Estado funcional = 0 o 1 (Anexo 1)
• Enfermedad medible definida según RECIST v1.1 (escáner o resonancia magnética) (Anexo 2)

• Funciones adecuadas de la médula ósea, el hígado y los riñones.

  1. Hemoglobina ≥ 9 g/dL; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L; plaquetas ≥ 100 x 109/L
  2. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el valor normal superior (LSN), fosfatasa alcalina sérica < 5 veces el LSN, aminotransferasas (AST/ALT) ≤ 3 × LSN en ausencia de metástasis hepática o ≤ 5 si hay lesiones hepáticas
  3. Tasa de filtración glomerular de Cockcroft > 50 ml/min
  4. proteinuria
• El objetivo de imagen de más de un cm debe ser visible en la TC,
• No hay contraindicación para la inyección de medios de contraste de yodo durante la TC
• Para pacientes mujeres en edad fértil, prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días antes de comenzar el fármaco del estudio. Los hombres y las mujeres deben usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio (cuando corresponda),
• Consentimiento informado firmado y fechado,
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del Investigador.
• Alta en un sistema sanitario nacional (incluida la UGC).

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de malignidad adicional dentro de los 2 años anteriores a la inclusión (a excepción del carcinoma de células basales de la piel tratado curativamente y/o cáncer de cuello uterino in situ resecado curativamente),
• Participación actual en un estudio de un agente en investigación o en el período de exclusión
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de su inclusión en el ensayo;
• Paciente bajo tutela judicial (curaduría, tutela) y/o privado de libertad,
• Procedimiento quirúrgico planificado dentro del primer mes de tratamiento o cualquier procedimiento que pueda cambiar el momento de la administración de regorafenib durante el primer mes de tratamiento,
• Exposición previa a regorafenib,
• Exposición previa a otro tratamiento antiangiogénico que no sea bevacizumab y aflibercept,
• Déficit completo de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD),
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio,
• Sujetos embarazadas o en período de lactancia,
• Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase 2 de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable (síntomatología anginosa en reposo),
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses),
• Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio,
• Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico (se permiten betabloqueantes o digoxina),
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión diastólica > 100 mmHg a pesar del manejo médico óptimo), o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (≥ CTCAE grado 2 disnea),
• Infección en curso> grado 2 CTCAE V5,
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
• Hepatitis B o C activa o hepatitis B o C crónica que requiere tratamiento con terapia antiviral,
• Sujetos con trastorno convulsivo que requieren medicación,
• Historia del aloinjerto de órganos,
• Sujetos con evidencia o antecedentes de cualquier diátesis hemorrágica, independientemente de la gravedad,
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas previas al inicio de la medicación del estudio,
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada,
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación GI, absceso intraabdominal o sangrado GI activo en los 6 meses anteriores a la inclusión,
• Deshidratación CTCAE v5 grado ≥1,
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipiente en la formulación,
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos o síntomas continuos,
• Proteinuria persistente de CTCAE Grado 3 (>3,5 g/24 horas),
• Sujeto incapaz de tragar medicamentos orales,
• Cualquier condición de malabsorción, toxicidad no resuelta superior a CTCAE (V5) Grado 1 atribuida a cualquier tratamiento/procedimiento previo excluyendo alopecia, hipotiroidismo y neuropatía inducida por oxaliplatino ≤ Grado 2,
• Terapia anticancerosa sistémica que incluye terapia citotóxica, inhibidores de la transducción de señales, inmunoterapia y terapia hormonal durante este ensayo o dentro de las 3 semanas,
• Tratamiento con cualquier otro medicamento en investigación dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio, EXCEPTO ASPIRINA,
• La coadministración de medicamentos que potencialmente interactúan con regorafenib, p. Inductores/inhibidores de CYP3A4, CYP2C9 o UGT1A9.