Regorafenib in combinatie met metronomische chemotherapieën en lage dosis aspirine bij gemetastaseerde colorectale kanker (REPROGRAM-01)

Inclusiecriteria:

• Patiënten met histologisch bewezen gemetastaseerde colorectale kanker in progressie na eerdere standaardbehandelingen (5FU, CPT11, oxaliplatine, anti-VEGF- en anti-EGFR-therapie indien KRAS en NRAS WT), of die niet als kandidaat voor deze behandelingen worden beschouwd
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden
• Vrouw of man ouder dan 18 jaar
• Prestatiestatus = 0 of 1 (Bijlage 1)
• Meetbare ziekte gedefinieerd volgens RECIST v1.1 (scanner of MRI) (bijlage 2)

• Adequate beenmerg-, lever- en nierfuncties.

  1. Hemoglobine ≥ 9 g/dl; absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
  2. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 keer de bovenste normaalwaarde (ULN), serumalkalinefosfatase < 5 keer ULN, aminotransferasen (AST/ALAT) ≤ 3 × ULN bij afwezigheid van levermetastasen of ≤ 5 bij aanwezigheid van leverlaesies
  3. Cockcroft glomerulaire filtratiesnelheid > 50 ml/min
  4. Proteïnurie
• Beeldvormingsdoel groter dan één cm moet zichtbaar zijn op CT,
• Geen contra-indicatie voor jodiumcontrastmiddelinjectie tijdens CT
• Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, negatieve zwangerschapstest binnen 14 dagen voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen en vrouwen moeten tijdens het onderzoek adequate anticonceptie gebruiken (indien van toepassing),
• Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming,
• Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker.
• Registratie in een nationaal zorgstelsel (inclusief CMU).

Uitsluitingscriteria:

• Diagnose van additionele maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan inclusie (uitgezonderd curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid en/of curatief gereseceerde in situ baarmoederhalskanker),
• Huidige deelname aan een onderzoek van een onderzoeksagent of in de periode van uitsluiting
• Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze aandoeningen moeten met de patiënt worden besproken voordat ze in het onderzoek worden opgenomen;
• Patiënt onder gerechtelijke bescherming (curatorschap, mentorschap) en/of van vrijheid beroofd,
• Geplande chirurgische ingreep binnen de eerste maand van de behandeling of elke ingreep die de timing van regorafenib-toediening tijdens de eerste maand van de behandeling zou kunnen veranderen,
• Eerdere blootstelling aan regorafenib,
• Eerdere blootstelling aan een andere anti-angiogene behandeling dan bevacizumab en aflibercept,
• Volledig tekort aan dihydropyrimidine deshydrogenase (DPD),
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voor aanvang van de studiemedicatie,
• Zwangere of borstvoeding gevende proefpersonen,
• Congestief hartfalen ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2, instabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust),
• Instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden),
• Myocardinfarct minder dan 6 maanden voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel,
• Hartritmestoornissen die anti-aritmische therapie vereisen (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan),
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >150 mmHg en/of diastolische druk >100 mmHg ondanks optimale medische behandeling), of voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Pleurale effusie of ascites die ademhalingsproblemen veroorzaken (≥ CTCAE graad 2 dyspnoe),
• Aanhoudende infectie >graad 2 CTCAE V5,
• Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV),
• Actieve hepatitis B of C of chronische hepatitis B of C waarvoor behandeling met antivirale therapie nodig is,
• Proefpersonen met epilepsie die medicatie nodig hebben,
• Geschiedenis van orgaantransplantaat,
• Proefpersonen met bewijs of voorgeschiedenis van een bloedingsdiathese, ongeacht de ernst,
• Elke bloeding of bloeding ≥ CTCAE Graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie,
• Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk,
• Geschiedenis van abdominale fistel, GI-perforatie, intra-abdominaal abces of actieve GI-bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan opname,
• Uitdroging CTCAE v5 graad ≥1,
• Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen in de formulering,
• Interstitiële longziekte met aanhoudende tekenen of symptomen,
• Aanhoudende proteïnurie van CTCAE Graad 3 (>3,5 g/24 uur),
• Onderwerp niet in staat om orale medicatie te slikken,
• Elke aandoening van malabsorptie, onopgeloste toxiciteit hoger dan CTCAE (V5) Graad 1 toegeschreven aan een eerdere therapie/procedure met uitzondering van alopecia, hypothyreoïdie en door oxaliplatine geïnduceerde neuropathie ≤ Graad 2,
• Systemische antikankertherapie inclusief cytotoxische therapie, signaaltransductieremmers, immunotherapie en hormonale therapie tijdens deze studie of binnen 3 weken,
• Behandeling met een ander geneesmiddel voor onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie, BEHALVE voor ASPIRINE,
• Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die mogelijk een interactie aangaan met regorafenib, d.w.z. CYP3A4-, CYP2C9- of UGT1A9-inductoren/remmers.