Regorafenib in combinazione con chemioterapie metronomiche e aspirina a basso dosaggio nel carcinoma colorettale metastatico (REPROGRAM-01)

Criterio di inclusione:

• Pazienti con carcinoma colorettale metastatico istologicamente provato in progressione dopo precedenti trattamenti standard (5FU, CPT11, oxaliplatino, terapia anti-VEGF e anti-EGFR se KRAS e NRAS WT), o non considerati candidati a questi trattamenti
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Femmina o maschio con età >18 anni
• Performance status = 0 o 1 (Allegato 1)
• Malattia misurabile definita secondo RECIST v1.1 (scanner o MRI) (Allegato 2)

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale.

  1. Emoglobina ≥ 9 g/dL; conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; piastrine ≥ 100 x 109/L
  2. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 volte il valore normale superiore (ULN), fosfatasi alcalina sierica < 5 volte ULN, aminotransferasi (AST/ALT) ≤ 3 × ULN in assenza di metastasi epatiche o ≤ 5 in presenza di lesioni epatiche
  3. Velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft > 50 ml/min
  4. Proteinuria
• L'obiettivo di imaging più grande di un cm deve essere visibile su CT,
• Nessuna controindicazione all'iniezione del mezzo di contrasto allo iodio durante la TC
• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, test di gravidanza negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. Uomini e donne sono tenuti a utilizzare un adeguato controllo delle nascite durante lo studio (se applicabile),
• Consenso informato firmato e datato,
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore.
• Iscrizione ad un sistema sanitario nazionale (compresa la CMU).

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di tumore maligno aggiuntivo entro 2 anni prima dell'inclusione (ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle trattato in modo curativo e/o del carcinoma cervicale in situ resecato in modo curativo),
• Attuale partecipazione a uno studio di un agente sperimentale o nel periodo di esclusione
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima dell'inclusione nello studio;
• Paziente sottoposto a tutela giudiziaria (curatela, tutoraggio) e/o privato della libertà,
• Procedura chirurgica pianificata entro il primo mese di trattamento o qualsiasi procedura che possa modificare i tempi di somministrazione di regorafenib durante il primo mese di trattamento,
• Precedente esposizione a regorafenib,
• Precedente esposizione ad altri trattamenti anti-angiogenici diversi da bevacizumab e aflibercept,
• Deficit completo della diidropirimidina deidrogenasi (DPD),
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio,
• Soggetti in gravidanza o allattamento,
• Insufficienza cardiaca congestizia ≥ New York Heart Association (NYHA) classe 2, angina instabile (sintomatologia anginosa a riposo),
• Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi),
• Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio,
• Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina),
• Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica >150 mmHg e/o pressione diastolica >100 mmHg nonostante una gestione medica ottimale), o anamnesi di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Versamento pleurico o ascite che causa compromissione respiratoria (dispnea di grado ≥ CTCAE 2),
• Infezione in corso >grado 2 CTCAE V5,
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV),
• Epatite B o C attiva o epatite B o C cronica che richiedono trattamento con terapia antivirale,
• Soggetti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci,
• Storia dell'allotrapianto d'organo,
• Soggetti con evidenza o anamnesi di qualsiasi diatesi emorragica, indipendentemente dalla gravità,
• Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio,
• Ferita grave, che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata,
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale attivo entro 6 mesi prima dell'inclusione,
• Disidratazione Grado CTCAE v5 ≥1,
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione,
• Malattia polmonare interstiziale con segni o sintomi in corso,
• Proteinuria persistente di grado 3 CTCAE (>3,5 g/24 ore),
• Soggetto incapace di deglutire farmaci per via orale,
• Qualsiasi condizione di malassorbimento, tossicità irrisolta superiore a CTCAE (V5) Grado 1 attribuita a qualsiasi precedente terapia/procedura escluse alopecia, ipotiroidismo e neuropatia indotta da oxaliplatino ≤ Grado 2,
• Terapia antitumorale sistemica inclusa terapia citotossica, inibitori della trasduzione del segnale, immunoterapia e terapia ormonale durante questo studio o entro 3 settimane,
• Trattamento con qualsiasi altro medicinale sperimentale entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio, AD ECCEZIONE dell'ASPIRINA,
• Co-somministrazione di farmaci potenzialmente interagenti con regorafenib, ad es. Induttori/inibitori di CYP3A4, CYP2C9 o UGT1A9.