Regorafenib in Kombination mit metronomischen Chemotherapien und niedrig dosiertem Aspirin bei metastasiertem Darmkrebs (REPROGRAM-01)

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch nachgewiesenem metastasiertem Kolorektalkarzinom in Progression nach vorherigen Standardbehandlungen (5FU, CPT11, Oxaliplatin, Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Therapie bei KRAS und NRAS WT) oder nicht als Kandidat für diese Behandlungen angesehen
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• Weiblich oder männlich mit einem Alter von > 18 Jahren
• Leistungsstatus = 0 oder 1 (Anlage 1)
• Messbare Krankheit definiert nach RECIST v1.1 (Scanner oder MRT) (Anhang 2)

• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktionen.

  1. Hämoglobin ≥ 9 g/dl; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
  2. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5-facher oberer Normalwert (ULN), alkalische Phosphatase im Serum < 5-facher ULN, Aminotransferasen (AST/ALT) ≤ 3-facher ULN ohne Lebermetastasen oder ≤ 5 bei Vorliegen von Leberläsionen
  3. Cockcroft glomeruläre Filtrationsrate > 50 ml/min
  4. Proteinurie
• Im CT muss ein Bildziel größer als 1 cm sichtbar sein,
• Keine Kontraindikation zur Iod-Kontrastmittelinjektion während der CT
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation. Männer und Frauen müssen während der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden (falls zutreffend).
• Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung,
• Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Ermittlers einzuhalten.
• Registrierung in einem nationalen Gesundheitssystem (einschließlich CMU).

Ausschlusskriterien:

• Diagnose eines zusätzlichen Malignoms innerhalb von 2 Jahren vor Einschluss (Ausnahme kurativ behandeltes Basalzellkarzinom der Haut und/oder kurativ reseziertes in situ Zervixkarzinom),
• Aktuelle Teilnahme an einer Studie eines Prüfarztes oder im Ausschlusszeitraum
• Jeder psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Zustand, der die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindert; diese Bedingungen sollten vor der Aufnahme in die Studie mit dem Patienten besprochen werden;
• Patient unter gerichtlichem Schutz (Vormundschaft, Vormundschaft) und/oder freiheitsentzogen,
• Geplanter chirurgischer Eingriff innerhalb des ersten Behandlungsmonats oder jeder Eingriff, der den Zeitpunkt der Regorafenib-Verabreichung während des ersten Behandlungsmonats verändern könnte,
• Frühere Exposition gegenüber Regorafenib,
• Frühere Exposition gegenüber einer anderen antiangiogenen Behandlung als Bevacizumab und Aflibercept,
• Vollständiges Defizit an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD),
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation,
• Schwangere oder stillende Personen,
• Herzinsuffizienz ≥ New York Heart Association (NYHA) Klasse 2, instabile Angina pectoris (anginöse Symptomatik im Ruhezustand),
• Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen),
• Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation,
• Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt),
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung) oder Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensive Enzephalopathie
• Pleuraerguss oder Aszites, der die Atmung beeinträchtigt (≥ CTCAE Grad 2 Dyspnoe),
• Andauernde Infektion >Grad 2 CTCAE V5,
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV),
• Aktive Hepatitis B oder C oder chronische Hepatitis B oder C, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordern,
• Personen mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen,
• Geschichte der Organallotransplantation,
• Probanden mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese, unabhängig vom Schweregrad,
• Jede Blutung oder jedes Blutungsereignis ≥ CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation,
• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch,
• Vorgeschichte von Bauchfistel, GI-Perforation, intraabdominellem Abszess oder aktiver GI-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss,
• Dehydration CTCAE v5 Grad ≥1,
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung,
• Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen oder Symptomen,
• Anhaltende Proteinurie CTCAE-Grad 3 (> 3,5 g/24 Stunden),
• Subjekt kann orale Medikamente nicht schlucken,
• Jeder Malabsorptionszustand, ungelöste Toxizität höher als CTCAE (V5) Grad 1, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie/einen Eingriff, ausgenommen Alopezie, Hypothyreose und Oxaliplatin-induzierte Neuropathie ≤ Grad 2,
• Systemische Krebstherapie einschließlich zytotoxischer Therapie, Signaltransduktionshemmer, Immuntherapie und Hormontherapie während dieser Studie oder innerhalb von 3 Wochen,
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt, AUSSER ASPIRIN,
• Gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die potenziell mit Regorafenib interagieren, d. h. CYP3A4-, CYP2C9- oder UGT1A9-Induktoren/-Inhibitoren.