Regorafenib i kombinasjon med metronomiske kjemoterapier, og lavdose aspirin ved metastatisk tykktarmskreft (REPROGRAM-01)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med histologisk påvist metastatisk kolorektal kreft i progresjon etter tidligere standardbehandlinger (5FU, CPT11, oxaliplatin, anti-VEGF og anti-EGFR-behandling dersom KRAS og NRAS WT), eller ikke vurdert som kandidater for disse behandlingene
• Forventet levetid på minst 3 måneder
• Kvinne eller mann med alder >18 år
• Ytelsesstatus = 0 eller 1 (vedlegg 1)
• Målbar sykdom definert i henhold til RECIST v1.1 (skanner eller MR) (vedlegg 2)

• Tilstrekkelig benmarg, lever og nyrefunksjoner.

  1. Hemoglobin ≥ 9 g/dL; absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; blodplater ≥ 100 x 109/L
  2. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalverdi (ULN), serum alkalisk fosfatase < 5 ganger ULN, aminotransferaser (AST/ALT) ≤ 3 × ULN i fravær av levermetastase eller ≤ 5 ved tilstedeværelse av leverlesjoner
  3. Cockcroft glomerulær filtrasjonshastighet > 50 ml/min
  4. Proteinuri
• Bildemål større enn én cm må være synlig på CT,
• Ingen kontraindikasjon for injeksjon av jodkontrastmiddel under CT
• For kvinnelige pasienter i fertil alder, negativ graviditetstest innen 14 dager før oppstart av studiemedisinen. Menn og kvinner er pålagt å bruke tilstrekkelig prevensjon under studien (når det er aktuelt),
• Signert og datert informert samtykke,
• Evne til å følge studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering.
• Registrering i et nasjonalt helsevesen (CMU inkludert).

Ekskluderingskriterier:

• Diagnostisering av ytterligere malignitet innen 2 år før inkluderingen (unntatt kurativt behandlet basalcellekarsinom i huden og/eller kurativt resekert in situ livmorhalskreft),
• Nåværende deltakelse i en studie av en undersøkelsesagent eller i eksklusjonsperioden
• Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før inkludering i forsøket;
• Pasient under rettslig beskyttelse (kuratorskap, veiledning) og/eller frarøvet frihet,
• Planlagt kirurgisk inngrep innen den første behandlingsmåneden eller enhver prosedyre som kan endre tidspunktet for administrering av regorafenib i løpet av den første behandlingsmåneden,
• Tidligere eksponering for regorafenib,
• Tidligere eksponering for annen anti-angiogene behandling enn bevacizumab og aflibercept,
• Fullstendig underskudd i dihydropyrimidin deshydrogenase (DPD),
• Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før studiestart, medisinering,
• Gravide eller ammende personer,
• Kongestiv hjertesvikt ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2, ustabil angina (anginal symptomatologi i hvile),
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene),
• Hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før start av studiemedisin,
• Hjertearytmier som krever antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoksin er tillatt),
• Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >150 mmHg og/eller diastolisk trykk >100 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling), eller historie med hypertensiv krise, eller hypertensiv encefalopati
• Pleural effusjon eller ascites som forårsaker respiratorisk kompromittering (≥ CTCAE grad 2 dyspné),
• Pågående infeksjon >grad 2 CTCAE V5,
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV),
• Aktiv hepatitt B eller C eller kronisk hepatitt B eller C som krever behandling med antiviral terapi,
• Personer med anfallslidelse som trenger medisinering,
• Historie med organallograft,
• Personer med bevis eller historie med blødende diatese, uavhengig av alvorlighetsgrad,
• Enhver blødning eller blødningshendelse ≥ CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiemedisinering,
• Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd,
• Anamnese med abdominal fistel, GI-perforering, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blødning innen 6 måneder før inkludering,
• Dehydrering CTCAE v5 grad ≥1,
• Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, studiemedikamentklassene eller hjelpestoffet i formuleringen,
• Interstitiell lungesykdom med pågående tegn eller symptomer,
• Vedvarende proteinuri av CTCAE grad 3 (>3,5 g/24 timer),
• Person som ikke kan svelge orale medisiner,
• Enhver malabsorpsjonstilstand, uavklart toksisitet høyere enn CTCAE (V5) grad 1 tilskrevet tidligere terapi/prosedyre unntatt alopecia, hypotyreose og oksaliplatinindusert nevropati ≤ grad 2,
• Systemisk kreftbehandling inkludert cytotoksisk terapi, signaltransduksjonshemmere, immunterapi og hormonbehandling under denne studien eller innen 3 uker,
• Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelseslegemiddel innen 28 dager før studiestart, UNNTATT ASPIRIN,
• Samtidig administrering av legemidler som potensielt kan interagere med regorafenib, dvs. CYP3A4, CYP2C9 eller UGT1A9 induktorer/hemmere.