Studie k posouzení vakcíny proti rakovině dHER2+AS15 podávané v kombinaci s lapatinibem pacientům s metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

Následující kritéria je třeba zkontrolovat při vstupu do studia. Pacienti mohou být zařazeni do studie pouze v případě, že jsou SPLNĚNA VŠECHNA následující tvrzení:

1. Pacientovi (muž nebo žena) je v době podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let.
2. Před provedením jakéhokoli postupu specifického pro protokol byl od pacienta získán písemný informovaný souhlas.

3. Pacientce je diagnostikován potvrzený invazivní karcinom prsu s onemocněním stadia IV.

   Poznámka: Pokud je metastatické onemocnění omezeno na solitární lézi, měla by být jeho neoplastická povaha potvrzena cytologií nebo histologií.

4. U pacientky byla zdokumentována progrese onemocnění nebo relaps po alespoň jedné předchozí standardní léčbě trastuzumabem (samotným nebo v kombinaci s chemoterapií).

   Pacienti s předchozím užíváním lapatinibu jsou způsobilí. dále

   • Podávání chemoterapeutického činidla (činidel) by mělo být zastaveno alespoň na 28 dní v době prvního podání ASCI.
   • Podávání samotného trastuzumabu by mohlo být zachováno i po chemoterapii, ale poslední dávka trastuzumabu by neměla být podána dříve než tři týdny před prvním podáním ASCI.
   • Pacientce nebude během studie podáván trastuzumab.

5. U metastatických pacientů, jejichž onemocnění je ER+ a/nebo PR+, by měla být splněna následující kritéria:

   • Pacienti s viscerálním onemocněním, které vyžaduje chemoterapii (např. pacienti s jaterními nebo plicními metastázami).
   • Rychle postupující nebo život ohrožující onemocnění, jak určí zkoušející.
   • Pacienti, kteří podstoupili hormonální terapii a již z této terapie nemají prospěch.

6. Nádorová léze od pacienta odebraného biopsií před nebo během screeningu ukazuje buď:

   • Nadměrná exprese proteinu HER2 stanovená imunohistochemicky (IHC, s výsledkem IHC 3+) popř.
   • Amplifikace genu HER2 stanovená pomocí FISH (alespoň 4násobná, tj. alespoň 8 kopií).

   Poznámka: Měření nadměrné exprese/amplifikace musí být provedeno u metastatické léze ve všech případech, kdy je taková léze dostatečně snadno dostupná. Pokud však taková biopsie není možná, lze tato měření provést na primárním nádoru. Použití primárního nádoru musí být zdokumentováno a zdůvodněno.

   Může být požadováno deset tkáňových řezů FFPE nádoru, na kterém byla provedena nadměrná exprese/amplifikace HER2 – pokud je k dispozici. Ty mohou být použity k retrospektivnímu provedení části translačního výzkumu (tj. analýza aktivity receptoru EGF a přítomnosti imunitních efektorových buněk, viz část 7).

7. Pacient má alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií RECIST.
8. Pacient má stav ECOG 0 nebo 1.

9. Pacient má dostatečnou rezervu kostní dřeně, jak ukazuje:

   • Počet bílých krvinek >/= 3 000/mm3.
   • Počet neutrofilů >/= 1 500/mm3.
   • Počet krevních destiček >/= 100 000/mm3.
   • Hladiny hemoglobinu >/= 10,0 g/dl.
10. Pacient má adekvátní funkci ledvin, jak ukazují hladiny kreatininu (tj. v normálním rozmezí).

11. Pacient má adekvátní jaterní funkce, jak ukazují hladiny bilirubinu v séru, tj.

    • Hladiny bilirubinu v séru v normálních mezích.
    • Hladiny AST i ALT <1,5násobek ULN. Poznámka: U pacientů s metastázami v játrech však bude akceptována hladina sérového bilirubinu <1,5násobek ULN a hladiny AST i ALT <3násobek ULN.
12. Pacient má výchozí ejekční frakci levé komory (LVEF) naměřenou skenem MUGA stejnou nebo vyšší než LLN pro radiologické zařízení.

13. Pokud je pacientkou žena, musí být v neplodném věku, tj. musí mít podvázání vejcovodů, hysterektomii, ovariektomii nebo být po menopauze, nebo pokud je v plodném věku, musí 30 dní před léčbou používat vhodnou antikoncepci. mít negativní těhotenský test a pokračovat v těchto opatřeních ještě dva měsíce po dokončení studijní léčby.

    Adekvátní antikoncepce je definována jako antikoncepční metoda s mírou selhání nižší než 1 % ročně, pokud je používána důsledně a správně (pokud je to vhodné, jak je uvedeno na etiketě výrobku), například abstinence, kombinovaná nebo gestagenní perorální antikoncepce, injekční gestagen, implantáty levonorgestrelu , estrogenní vaginální kroužek, perkutánní antikoncepční náplasti nebo nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS), vazektomie s prokázanou azoospermií jediného mužského partnera nebo metoda dvojité bariéry (kondom nebo okluzivní čepice plus spermicidní činidlo).

    V případě azoospermie se „zdokumentovaný“ týká výsledku lékařského vyšetření subjektu zkoušejícího/určeného subjektu nebo přezkoumání jeho anamnézy pro způsobilost ke studiu, jak bylo získáno prostřednictvím ústního rozhovoru se subjektem nebo ze zdravotních záznamů subjektu.

    Postmenopauza: Menopauza je věk spojený s úplným zastavením menstruačních cyklů, menstruace a znamená ztrátu reprodukčního potenciálu selháním vaječníků. Praktická definice akceptuje menopauzu po 1 roce bez menstruace s vhodným klinickým profilem ve vhodném věku, např. > 45 let.

14. Schopný polykat a uchovávat perorální léky.
15. Podle názoru zkoušejícího pacient může a bude splňovat požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

Následující kritéria by měla být zkontrolována v době vstupu do studie. Pokud to platí, pacient nesmí být zařazen do studie:

1. Pacient dostal > 300 mg/m2 doxorubicinu (kumulativní dávka) nebo > 600 mg/m2 epirubicinu (kumulativní dávka).
2. Pacient dostává léčbu bisfosfonáty, POKUD nebyla léčba bifosfonáty zahájena více než tři týdny před prvním podáním ASCI. (Viz také část 5.3.2.).
3. Pacient dostal jakýkoli hodnocený nebo neregistrovaný produkt (lék nebo vakcínu) jiný než studovaná léčba (léčby) během 30 dnů před první dávkou studované léčby nebo před plánovaným použitím během období studie.
4. Pacient v současné době dostává amiodaron nebo amiodaron dostával během 6 měsíců před screeningem.
5. Pacient vyžaduje současnou léčbu systémovými kortikosteroidy nebo jakýmikoli imunosupresivy. Je povoleno použití prednisonu nebo ekvivalentu <0,5 mg/kg/den (absolutní maximum 40 mg/den) nebo inhalačních kortikosteroidů nebo topických steroidů.
6. Pacient má malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekci žaludku nebo tenkého střeva.
7. Pacienti s ulcerózní kolitidou.
8. Pacient má známé onemocnění koronárních tepen, arytmii vyžadující léčbu, klinicky významné onemocnění chlopní, kardiomegalii na RTG hrudníku, hypertrofii komor (zjištěnou EKG) nebo předchozí infarkt myokardu.
9. Pacient má jakoukoli akutní nebo chronickou, klinicky významnou plicní, kardiovaskulární, jaterní nebo renální funkční abnormalitu, jak bylo zjištěno fyzikálním vyšetřením nebo laboratorními screeningovými testy.
10. Pacient má v současnosti aktivní jaterní nebo žlučové onemocnění (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým jaterním onemocněním podle hodnocení zkoušejícího).
11. Pacient má autoimunitní onemocnění (vitiligo a autoimunitní onemocnění štítné žlázy není vylučovacím kritériem).
12. Pacient má známou rodinnou anamnézu vrozené nebo dědičné imunodeficience.
13. Pacient má jakoukoli nekontrolovanou poruchu krvácení nebo poruchu koagulace nebo trombocytopenii nebo protrombotické poruchy.
14. Pacient má v anamnéze anafylaxi nebo těžkou alergickou reakci na vakcíny nebo neznámé alergeny.
15. U pacienta je známa okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné s lapatinibem. Patří mezi ně další anilinochinazoliny, jako je gefitinib (Iressa), erlotinib (Tarceva) nebo jiné chemicky příbuzné sloučeniny nebo pomocné látky.
16. Je známo, že pacient je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).

17. Pacient má (nebo měl) předchozí nebo souběžné malignity na jiných místech, kromě účinně léčených:

    • Nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinom in situ děložního čípku
    • Malignita, která je v remisi déle než 2 roky a je považována za vysoce pravděpodobně vyléčená.
18. Pacientka má jakoukoli psychiatrickou nebo návykovou poruchu, která by mohla ohrozit její schopnost dát informovaný souhlas nebo dodržovat zkušební postupy.
19. Pacient má jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit pacientovu bezpečnost nebo schopnost splnit požadavky studie.
20. Pacientka je těhotná nebo kojící.