Účinnost a bezpečnost ruxolitinibu u pacientů s HU rezistentní nebo netolerantní polycytemií Vera vs. nejlepší dostupná terapie. (RESPONSE-2)

EXPERIMENTÁLNÍ: Ruxolitinib

Ruxolitinib byl podáván v počáteční dávce 10 mg dvakrát denně (bid). Dávka byla upravena na základě parametrů účinnosti a bezpečnosti až do maximální dávky 25 mg dvakrát denně.

Lék: Ruxolitinib

Ruxolitinib byl podáván v počáteční dávce 10 mg dvakrát denně (bid). Dávka byla upravena na základě parametrů účinnosti a bezpečnosti až do maximální dávky 25 mg dvakrát denně.

Ostatní jména:

• INC424

ACTIVE_COMPARATOR: Nejlepší dostupná terapie (BAT)

Nejlepší dostupná terapie podle výběru zkoušejícího z: Hydroxymočovina, Pegylovaný interferon (IFN/PEG-IFN), pipobroman, anagrelid, IMID nebo pozorování. Účastníci randomizovaní do BAT, kteří nereagovali do týdne 28, byli způsobilí ke zkřížení a zahájení léčby ruxolitinibem.

Lék: Nejlepší dostupná terapie

Nejlepší dostupná terapie podle výběru zkoušejícího z: Hydroxymočovina, Pegylovaný interferon (IFN/PEG-IFN), pipobroman, anagrelid, IMID nebo pozorování. Účastníci randomizovaní do BAT, kteří nereagovali do týdne 28, byli způsobilí ke zkřížení a zahájení léčby ruxolitinibem.

Ostatní jména:

• NETOPÝR

Počet účastníků, kteří dosáhli kontroly hematokritu (Hct) v týdnu 28

Podíl pacientů, kteří dosáhli kontroly Hct v týdnu 28, byl definován absencí způsobilosti pro flebotomii počínaje 8. týdnem a pokračovat až do týdne 28, přičemž po randomizaci a před týdnem 8 se nevyskytla více než jedna způsobilost pro flebotomii.

Způsobilost k flebotomii byla definována takto:

• Potvrzená Hct > 45 %, což je alespoň o 3 procentní body vyšší než Hct získaná na základní úrovni nebo
• Potvrzená Hct > 48 % K potvrzení došlo 2 až 14 dní po počátečním pozorování.

Počet účastníků, kteří dosáhli kompletní hematologické remise ve 28. týdnu

Podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní hematologické remise v týdnu 28, byl definován takto:

• Kontrola Hct v týdnu 28 definovaná absencí způsobilosti pro flebotomii počínaje 8. týdnem a pokračující až do týdne 28, přičemž po randomizaci a před 8. týdnem se nevyskytla více než jedna způsobilost pro flebotomii, a
• WBC < 10 x109/l v týdnu 28 a
• Krevní destičky ≤ 400 x 109/l ve 28. týdnu

Počet účastníků, kteří dosáhli kontroly hematokritu (Hct) v 52. a 80. týdnu

Podíl pacientů, kteří dosáhli kontroly Hct v týdnu 52, byl definován absencí způsobilosti pro flebotomii počínaje 8. týdnem a pokračující až do týdne 52 a ne více než jednou způsobilostí pro flebotomii vyskytující se po randomizaci a před 8. týdnem

- Koncový bod pro 80. týden byl definován podobně.

Počet účastníků, kteří dosáhli kompletní hematologické remise v 52. a 80. týdnu

Podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní hematologické remise v 52. týdnu, byl definován takto:

• Kontrola Hct v týdnu 52, jak je definována absencí způsobilosti pro flebotomii počínaje 8. týdnem a pokračující až do týdne 52, přičemž po randomizaci a před 8. týdnem nedošlo k více než jedné způsobilosti pro flebotomii, a
• Počet bílých krvinek (WBC) < 10 x10^9/l v 52. týdnu a
• Krevní destičky ≤ 400 x 10^9/l v 52. týdnu
• Koncový bod pro 80. týden byl definován podobně.

Počet účastníků s flebotomií v průběhu času

Způsobilost k flebotomii byla definována jako potvrzená Hct > 45 %, což je alespoň o 3 procentní body vyšší hodnota než Hct získaná ve výchozím stavu nebo potvrzená Hct > 48 %. K potvrzení došlo 2 až 14 dní po počátečním pozorování.

Změna hematokritu (Hct) od výchozí hodnoty při každé návštěvě

Hematokrit je objemové procento červených krvinek (RBC) v krvi.

Změna hematokritu (Hct) od výchozí hodnoty při každé plánované návštěvě po přechodu u účastníků randomizovaných na BAT, kteří přešli na ruxolitinib

Hematokrit je procento červených krvinek (RBC) v krvi.

Délka sleziny návštěvou

Délka sleziny byla hodnocena manuální palpací při každé studijní návštěvě.

Změna z výchozího stavu ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG) na 28. týden

Škála výkonnostního stavu ECOG popisovala úroveň fungování účastníků z hlediska jejich schopnosti postarat se o sebe, denní aktivity a fyzických schopností. Výkon ECOG byl zaznamenáván podle stupňů výkonnostního stavu ECOG v rozsahu od 0 (plně aktivní, schopný pokračovat ve všech výkonech před onemocněním bez omezení) do 5 (mrtvý).

Počet účastníků, kteří dosáhli částečné remise na základě kritérií Evropské leukemické sítě (ELN) a Mezinárodní pracovní skupiny pro výzkum a léčbu myelofibrózy (IWG-MRT) v týdnu 28

Podíl pacientů, kteří dosáhli částečné remise v týdnu 28, na základě kritérií ELN a IWG-MRT, jak je definováno:

• Formulář pro hodnocení symptomů myeloproliferativního novotvaru Celkové skóre symptomů (MPN-SAF TSS) snížení skóre o více než nebo rovné 10 bodům od výchozí hodnoty do 28. týdne a
• Kontrola Hct definovaná absencí způsobilosti pro flebotomii počínaje 8. týdnem a pokračující do týdne 28, přičemž po randomizaci a před 8. týdnem se nevyskytla více než jedna způsobilost pro flebotomii, a
• WBC < 10 x10^9/l v týdnu 28 a
• Krevní destičky ≤ 400 x 10^9/l ve 28. týdnu a
• Žádná hmatná slezina v týdnu 28 a
• Žádné hemoragické nebo trombotické příhody a
• Žádná transformace do post-PV myelofibrózy, myelodysplastického syndromu (kritéria IWG-MRT) nebo akutní leukémie (kritéria WHO).

Počet účastníků, kteří dosáhli částečné remise na základě kritérií Evropské leukemické sítě (ELN) a Mezinárodní pracovní skupiny pro výzkum a léčbu myelofibrózy (IWG-MRT) v 52. a 80. týdnu

Podíl pacientů, kteří dosáhli částečné remise v 52. týdnu na základě kritérií ELN a IWG-MRT, jak je definováno:

• Snížení skóre MPN-SAF TSS o více než nebo rovné 10 bodům od výchozího stavu do týdne 52 a
• Kontrola Hct definovaná absencí způsobilosti pro flebotomii počínaje 8. týdnem a pokračující do týdne 52, přičemž po randomizaci a před 8. týdnem nedošlo k více než jedné způsobilosti pro flebotomii, a
• WBC < 10 x109/l v 52. týdnu a
• Krevní destičky ≤ 400 x 109/l v 52. týdnu a
• Žádná hmatná slezina v 52. týdnu a
• Žádné hemoragické nebo trombotické příhody a
• Žádná transformace do post-PV myelofibrózy, myelodysplastického syndromu (kritéria IWG-MRT) nebo akutní leukémie (kritéria WHO).
• Koncový bod pro 80. týden byl definován podobně.

Počet účastníků, kteří dosáhli kontroly hematokritu (Hct) v týdnu 104, týdnu 156, týdnu 208 a týdnu 260.

Podíl pacientů, kteří dosáhli kontroly Hct v týdnu 104, jak je definováno absencí způsobilosti pro flebotomii počínaje 8. týdnem a pokračující do týdne 104 a s ne více než jednou způsobilostí pro flebotomii vyskytující se po randomizaci a před koncovým bodem týdne 8 pro týden 156, týden 208 a týden 260 byly definovány podobně.

Počet účastníků, kteří dosáhli kompletní hematologické remise v týdnu 104, týdnu 156, týdnu 208 a týdnu 260

Podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní hematologické remise v týdnu 104, jak je definováno kontrolou Hct definovanou absencí způsobilosti pro flebotomii počínaje 8. týdnem a pokračující až do týdne 104, přičemž po randomizaci a před 8. týdnem se nevyskytla více než jedna způsobilost pro flebotomii, a

• WBC < 10 x10^9/L ve 104. týdnu a
• Krevní destičky ≤ 400 x 10^9/l v týdnu 104 Koncový bod pro týden 156, týden 208 a týden 260 byly definovány podobně.

Počet účastníků, kteří dosáhli částečné remise na základě kritérií Evropské leukemické sítě (ELN) a Mezinárodní pracovní skupiny pro výzkum a léčbu myelofibrózy (IWG-MRT) v týdnu 104, týdnu 156, týdnu 208 a týdnu 260.

Podíl pacientů, kteří dosáhli částečné remise v týdnu 104, na základě kritérií ELN a IWG-MRT, jak je definováno:

• Snížení skóre MPN-SAF TSS o více než nebo rovné 10 bodům od výchozího stavu do týdne 104 a
• Kontrola Hct definovaná absencí způsobilosti pro flebotomii počínaje 8. týdnem a pokračovat až do týdne 104, přičemž po randomizaci a před 8. týdnem se nevyskytla více než jedna způsobilost pro flebotomii, a
• WBC < 10 x10^9/L ve 104. týdnu a
• Krevní destičky ≤ 400 x 10^9/l ve 104. týdnu a
• Žádná hmatná slezina ve 104. týdnu a
• Žádné hemoragické nebo trombotické příhody a
• Podobně není definována žádná transformace do post-PV myelofibrózy, myelodysplastického syndromu (kritéria IWG-MRT) nebo akutní leukémie (kritéria WHO).

Počet účastníků s transformačními akcemi přežití zdarma

Přežití bez transformace je definováno jako jedno z následujících:

1. Myelofibróza (MF) prokázaná biopsií kostní dřeně, popř
2. Akutní leukémie prokázaná počty blastů v kostní dřeni alespoň 20 % nebo počty periferních blastů alespoň 20 % trvající alespoň 2 týdny.
3. Smrt z jakékoli příčiny během období léčby

Počet účastníků s událostmi celkového přežití (OS).

Událost celkového přežití (OS) je definována jako smrt z jakékoli příčiny. Události OS byly počítány v rameni BAT, bez ohledu na to, zda účastníci přešli, aby dostali ruxolitinib, když k události došlo.

Změna od výchozí hodnoty u myeloproliferativního novotvaru Formulář hodnocení symptomů Celkové skóre symptomů (MPN-SAF TSS)

MPN-SAF TSS je dotazník specifický pro onemocnění, který se skládá z 10 položek, které měří únavu související s onemocněním MPN a závažnost devíti nejčastějších souvisejících symptomů. Každá položka je hodnocena na stupnici od 0 (žádná únava/nepřítomnost) do 10 (tak špatné, jak si dovedete představit/nejhorší představitelné). MPN-SAF TSS se vypočítá jako průměr pozorovaných položek vynásobený 10, aby se dosáhlo Stupnice 0 až 100. MPN-SAF TSS má tedy možný rozsah skóre 0 až 100, kde pokles indikuje zlepšení.

Změna od výchozí hodnoty v celkových skóre MPN-SAF podle návštěvy u pacientů ze skupiny BAT, kteří po přechodu přešli na ruxolitinib

MPN-SAF TSS je dotazník specifický pro onemocnění, který se skládá z 10 položek, které měří únavu související s onemocněním MPN a závažnost devíti nejčastějších souvisejících symptomů. Každá položka je hodnocena na stupnici od 0 (žádná únava/nepřítomnost) do 10 (tak špatné, jak si dovedete představit/nejhorší představitelné). MPN-SAF TSS se vypočítá jako průměr pozorovaných položek vynásobený 10, aby se dosáhlo Stupnice 0 až 100. MPN-SAF TSS má tedy možný rozsah skóre 0 až 100, kde pokles indikuje zlepšení.

Změna od výchozího skóre ve skóre podle evropského dotazníku kvality života 5 dimenzí 5 (EQ-5D-5L)

EQ-5D-5L je standardizovaný přístroj pro měření zdravotních výsledků u široké škály zdravotních stavů a ​​léčebných postupů. Skládá se z vizuální analogové škály (EQ VAS), která zaznamenává vlastní hodnocení zdraví respondenta na vertikální, vizuální analogové škále, kde jsou koncové body označeny jako „Nejlepší představitelný zdravotní stav“ a „Nejhorší představitelný zdravotní stav“. Skóre EQ VAS bylo ukotveno na 100 = nejlepší zdraví, jaké si dokážete představit, a 0 = nejhorší zdraví, jaké si dokážete představit.

Změna od výchozí hodnoty v EQ-5D-5L VAS návštěvou u pacientů ze skupiny BAT, kteří po přechodu přešli na ruxolitinib

EQ-5D-5L je standardizovaný přístroj pro měření zdravotních výsledků u široké škály zdravotních stavů a ​​léčebných postupů. Skládá se z vizuální analogové škály (EQ VAS), která zaznamenává vlastní hodnocení zdraví respondenta na vertikální, vizuální analogové škále, kde jsou koncové body označeny jako „Nejlepší představitelný zdravotní stav“ a „Nejhorší představitelný zdravotní stav“. Skóre EQ VAS bylo ukotveno na 100 = nejlepší zdraví, jaké si dokážete představit, a 0 = nejhorší zdraví, jaké si dokážete představit.

Změna od výchozího stavu v dotazníku o produktivitě práce a snížení aktivity (WPAI).

Dotazník zhoršení pracovní produktivity a aktivity: Specifický zdravotní problém (WPAI:SHP) je šestipoložkový dotazník, jehož cílem je změřit zhoršení práce a aktivity spojené s polycythemia vera. WPAI se skládal ze 6 otázek (Q1=Stav zaměstnání; Q2=Hodiny nepřítomnosti v práci kvůli polycythemia vera; Q3=Hodiny nepřítomnosti v práci z jiných důvodů; Q4=Skutečně odpracované hodiny; Q5=Dopad polycythemia vera na produktivitu během práce; Q6=Vliv polycythemia vera na produktivitu při provádění běžných denních činností jiných než práce). Vyšší skóre WPAI indikovalo větší zhoršení aktivity. Skóre bylo vynásobeno 100 pro vyjádření v procentech.

Procento pracovní doby zameškané kvůli problému (posledních 7 dní) =Q2/(Q2+Q4) Procento poškození při práci kvůli problému (posledních 7 dní): Q5/10 Procento celkového poškození práce kvůli problému (posledních 7 říká): Q2 /(Q2+Q4)+[(1 Q2/(Q2+Q4))x(Q5/10)] Procento zhoršení aktivity kvůli problému (posledních 7 říká): Q6/10

Změna od výchozího stavu v dotazníku pracovní produktivity a zhoršení aktivity (WPAI), návštěvou u pacientů ze skupiny BAT, kteří po přechodu přešli na ruxolitinib

Dotazník zhoršení pracovní produktivity a aktivity: Specifický zdravotní problém (WPAI:SHP) je šestipoložkový dotazník, jehož cílem je změřit zhoršení práce a aktivity spojené s polycythemia vera. WPAI se skládal ze 6 otázek (Q1=Stav zaměstnání; Q2=Hodiny nepřítomnosti v práci kvůli polycythemia vera; Q3=Hodiny nepřítomnosti v práci z jiných důvodů; Q4=Skutečně odpracované hodiny; Q5=Dopad polycythemia vera na produktivitu během práce; Q6=Vliv polycythemia vera na produktivitu při provádění běžných denních činností jiných než práce). Vyšší skóre WPAI indikovalo větší zhoršení aktivity. Skóre bylo vynásobeno 100 pro vyjádření v procentech.

Procento pracovní doby zameškané kvůli problému (posledních 7 dní) =Q2/(Q2+Q4) Procento poškození při práci kvůli problému (posledních 7 dní): Q5/10 Procento celkového poškození práce kvůli problému (posledních 7 říká): Q2 /(Q2+Q4)+[(1 Q2/(Q2+Q4))x(Q5/10)] Procento zhoršení aktivity kvůli problému (posledních 7 říká): Q6/10

Globální dojem změny pacienta (PGIC)

Globální dojem změny pacienta (PGIC) se skládá z jediné otázky, která má měřit pacientovu perspektivu zlepšení nebo zhoršení v průběhu času ve vztahu k léčbě. PGIC používá sedmibodovou stupnici, kde jedna (1) se rovná velmi lepší a sedm (7) se rovná velmi mnohem horší.

Shrnutí globálního dojmu změny (PGIC) u pacientů podle návštěvy u pacientů ze skupiny BAT, kteří po přechodu přešli na ruxolitinib

Globální dojem změny pacienta (PGIC) se skládá z jediné otázky, která má měřit pacientovu perspektivu zlepšení nebo zhoršení v průběhu času ve vztahu k léčbě. PGIC používá sedmibodovou stupnici, kde jedna (1) se rovná velmi lepší a sedm (7) se rovná velmi mnohem horší.

Počet účastníků s rozvojem trombózy

Podíl účastníků, u kterých se rozvinula jakákoli arteriální nebo žilní tromboembolická příhoda