Werkzaamheid en veiligheid van ruxolitinib bij patiënten met HU-resistente of intolerante polycythaemia vera versus de beste beschikbare therapie. (RESPONSE-2)

EXPERIMENTEEL: Ruxolitinib

Ruxolitinib werd toegediend in een startdosering van tweemaal daags 10 mg (tweemaal daags). De dosis werd aangepast op basis van werkzaamheids- en veiligheidsparameters tot een maximale dosis van 25 mg tweemaal daags.

Geneesmiddel: Ruxolitinib

Ruxolitinib werd toegediend in een startdosering van tweemaal daags 10 mg (tweemaal daags). De dosis werd aangepast op basis van werkzaamheids- en veiligheidsparameters tot een maximale dosis van 25 mg tweemaal daags.

Andere namen:

• INC424

ACTIVE_COMPARATOR: Best beschikbare therapie (BAT)

Beste beschikbare therapie zoals geselecteerd door de onderzoeker uit: hydroxyurea, gepegyleerd interferon (IFN/PEG-IFN), pipobroman, anagrelide, IMID's of observatie. Deelnemers gerandomiseerd naar BAT die niet reageerden in week 28, kwamen in aanmerking voor cross-over en startbehandeling met ruxolitinib.

Geneesmiddel: Beste beschikbare therapie

Beste beschikbare therapie zoals geselecteerd door de onderzoeker uit: hydroxyurea, gepegyleerd interferon (IFN/PEG-IFN), pipobroman, anagrelide, IMID's of observatie. Deelnemers gerandomiseerd naar BAT die niet reageerden in week 28, kwamen in aanmerking voor cross-over en startbehandeling met ruxolitinib.

Andere namen:

• KNUPPEL

Aantal deelnemers dat hematocriet (Hct)-controle bereikte in week 28

Percentage patiënten dat Hct-controle bereikte in week 28 werd bepaald door het ontbreken van geschiktheid voor aderlating vanaf week 8 tot en met week 28, met niet meer dan één geschiktheid voor aderlaten na randomisatie en voorafgaand aan week 8.

Geschiktheid voor flebotomie werd bepaald door:

• Bevestigde Hct > 45%, dat is ten minste 3 procentpunten hoger dan de Hct verkregen bij baseline Or
• Bevestigd Hct > 48% De bevestiging vond plaats 2 tot 14 dagen na de eerste waarneming.

Aantal deelnemers dat een volledige hematologische remissie bereikt in week 28

Percentage patiënten dat een volledige hematologische remissie bereikte in week 28 werd bepaald door:

• Hct-controle in week 28, gedefinieerd door het ontbreken van geschiktheid voor aderlaten vanaf week 8 tot en met week 28, met niet meer dan één geschiktheid voor aderlaten na randomisatie en voorafgaand aan week 8, en
• WBC < 10 x109/L in week 28, en
• Bloedplaatjes ≤ 400 x 109/L in week 28

Aantal deelnemers dat een hematocriet (Hct)-controle bereikt in week 52 en week 80

Percentage patiënten dat in week 52 een Hct-controle bereikte, werd gedefinieerd door het ontbreken van geschiktheid voor aderlaten vanaf week 8 tot en met week 52, en niet meer dan één geschiktheid voor aderlaten na randomisatie en vóór week 8

- Eindpunt voor week 80 werd op dezelfde manier gedefinieerd.

Aantal deelnemers dat een volledige hematologische remissie bereikt in week 52 en week 80

Percentage patiënten dat een volledige hematologische remissie bereikte in week 52, werd bepaald door:

• Hct-controle in week 52, zoals gedefinieerd door het ontbreken van geschiktheid voor aderlaten vanaf week 8 tot en met week 52 met niet meer dan één geschiktheid voor aderlaten na randomisatie en voorafgaand aan week 8, en
• Aantal witte bloedcellen (WBC) < 10 x10^9/L in week 52, en
• Bloedplaatjes ≤ 400 x 10^9/L in week 52
• Het eindpunt voor week 80 werd op dezelfde manier gedefinieerd.

Aantal deelnemers met flebotomieën in de loop van de tijd

Geschiktheid voor aderlaten werd bepaald door bevestigde Hct > 45%, dat is ten minste 3 procentpunten hoger dan de Hct verkregen bij baseline of bevestigde Hct > 48%. De bevestiging vond plaats 2 tot 14 dagen na de eerste waarneming.

Verandering van baseline in hematocriet (Hct) bij elk bezoek

Hematocriet is het volumepercentage rode bloedcellen (RBC) in het bloed.

Verandering van baseline in hematocriet (Hct) bij elk gepland bezoek na cross-over bij deelnemers gerandomiseerd naar BAT die overstappen op ruxolitinib

Hematocriet is het percentage rode bloedcellen (RBC) in het bloed.

Miltlengte per bezoek

Bij elk studiebezoek werd de miltlengte beoordeeld door handmatige palpatie.

Verandering van baseline in prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) naar week 28

De ECOG-schaal van prestatiestatus beschreef het niveau van functioneren van deelnemers in termen van hun vermogen om voor zichzelf te zorgen, dagelijkse activiteiten en fysieke mogelijkheden. De ECOG-prestaties werden geregistreerd volgens ECOG-prestatiestatusgraden variërend van 0 (volledig actief, in staat om alle pre-ziekteprestaties zonder beperking voort te zetten) tot 5 (dood).

Aantal deelnemers dat een gedeeltelijke remissie bereikt op basis van de criteria van het European Leukemia Net (ELN) en de International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT) in week 28

Percentage patiënten dat een gedeeltelijke remissie bereikt in week 28, op basis van de ELN- en IWG-MRT-criteria, zoals gedefinieerd door:

• Myeloproliferatief neoplasma Symptom Assessment Form Total Symptom Score (MPN-SAF TSS) scoreverlaging van meer dan of gelijk aan 10 punten vanaf baseline tot week 28, en
• Hct-controle gedefinieerd door het ontbreken van geschiktheid voor aderlaten vanaf week 8 en doorlopend tot en met week 28, met niet meer dan één geschiktheid voor aderlaten na randomisatie en voorafgaand aan week 8, en
• WBC < 10 x10^9/L in week 28, en
• Bloedplaatjes ≤ 400 x 10^9/L in week 28, en
• Geen voelbare milt in week 28, en
• Geen hemorragische of trombotische voorvallen, en
• Geen transformatie naar post-PV myelofibrose, myelodysplastisch syndroom (IWG-MRT-criteria) of acute leukemie (WHO-criteria).

Aantal deelnemers dat gedeeltelijke remissie bereikte op basis van de criteria van het European Leukemia Net (ELN) en de International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT) in week 52 en week 80

Percentage patiënten dat gedeeltelijke remissie bereikte in week 52 op basis van de ELN- en IWG-MRT-criteria, zoals gedefinieerd door:

• MPN-SAF TSS-scorevermindering van meer dan of gelijk aan 10 punten vanaf baseline tot week 52 en
• Hct-controle gedefinieerd door het ontbreken van geschiktheid voor aderlaten vanaf week 8 en doorlopend tot en met week 52 met niet meer dan één geschiktheid voor aderlaten na randomisatie en voorafgaand aan week 8, en
• WBC < 10 x109/L in week 52 en
• Bloedplaatjes ≤ 400 x 109/L in week 52 en
• Geen voelbare milt in week 52 en
• Geen hemorragische of trombotische voorvallen, en
• Geen transformatie naar post-PV myelofibrose, myelodysplastisch syndroom (IWG-MRT-criteria) of acute leukemie (WHO-criteria).
• Het eindpunt voor week 80 werd op dezelfde manier gedefinieerd.

Aantal deelnemers dat een hematocriet (Hct)-controle bereikt in week 104, week 156, week 208 en week 260.

Percentage patiënten dat een Hct-controle bereikte in week 104, zoals gedefinieerd door het ontbreken van geschiktheid voor aderlaten vanaf week 8 en doorgaand tot en met week 104 en met niet meer dan één geschiktheid voor aderlaten na randomisatie en vóór week 8 Eindpunt voor week 156, week 208 en week 260 werden op dezelfde manier gedefinieerd.

Aantal deelnemers dat een volledige hematologische remissie bereikt in week 104, week 156, week 208 en week 260

Percentage patiënten dat een volledige hematologische remissie bereikt in week 104, zoals gedefinieerd door Hct-controle, gedefinieerd door het ontbreken van geschiktheid voor aderlaten vanaf week 8 en doorgaand tot en met week 104, met niet meer dan één geschiktheid voor aderlaten na randomisatie en voorafgaand aan week 8, en

• WBC < 10 x10^9/L in week 104, en
• Bloedplaatjes ≤ 400 x 10^9/L in week 104 Eindpunt voor week 156, week 208 en week 260 werden op dezelfde manier gedefinieerd.

Aantal deelnemers dat gedeeltelijke remissie bereikte op basis van de criteria van het European Leukemia Net (ELN) en de International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT) in week 104, week 156, week 208 en week 260.

Percentage patiënten dat gedeeltelijke remissie bereikte in week 104, gebaseerd op de ELN- en IWG-MRT-criteria, zoals gedefinieerd door:

• MPN-SAF TSS-scoreverlaging van meer dan of gelijk aan 10 punten vanaf baseline tot week 104, en
• Hct-controle gedefinieerd door het ontbreken van geschiktheid voor aderlaten vanaf week 8 en doorlopend tot en met week 104, met niet meer dan één geschiktheid voor aderlaten na randomisatie en voorafgaand aan week 8, en
• WBC < 10 x10^9/L in week 104, en
• Bloedplaatjes ≤ 400 x 10^9/L in week 104, en
• Geen voelbare milt in week 104, en
• Geen hemorragische of trombotische voorvallen, en
• Geen transformatie naar post-PV myelofibrose, myelodysplastisch syndroom (IWG-MRT-criteria) of acute leukemie (WHO-criteria). Het eindpunt voor week 156, week 208 en week 260 is op dezelfde manier gedefinieerd.

Aantal deelnemers met transformatievrije overlevingsevenementen

Transformatievrij overleven wordt gedefinieerd als een van de volgende:

1. Myelofibrose (MF) zoals blijkt uit beenmergbiopsie, of
2. Acute leukemie zoals blijkt uit het aantal blasten in het beenmerg van ten minste 20%, of het aantal perifere blasten van ten minste 20% gedurende ten minste 2 weken.
3. Overlijden door welke oorzaak dan ook tijdens de behandelingsperiode

Aantal deelnemers met algehele overlevingsgebeurtenissen (OS).

De algehele overlevingsgebeurtenis (OS) wordt gedefinieerd als overlijden door welke oorzaak dan ook. OS-gebeurtenissen werden geteld in de BAT-arm, ongeacht of deelnemers overstapten op ruxolitinib toen het voorval zich voordeed.

Verandering ten opzichte van baseline in myeloproliferatief neoplasma Symptom Assessment Form Total Symptom Score (MPN-SAF TSS)

De MPN-SAF TSS is een ziektespecifieke vragenlijst die bestaat uit 10 items die vermoeidheid met betrekking tot de MPN-ziekte en de ernst van negen van de meest voorkomende bijbehorende symptomen meet. Elk item wordt gescoord op een schaal van 0 (geen vermoeidheid/afwezig) tot 10 (zo erg als u zich kunt voorstellen/ergst voorstelbaar). De MPN-SAF TSS wordt berekend als het gemiddelde van de waargenomen items vermenigvuldigd met 10 om een Schaal van 0 tot 100. De MPN-SAF TSS heeft dus een mogelijk scorebereik van 0 tot 100 waarbij een afname verbetering aangeeft.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in totaalscores van MPN-SAF door bezoek bij patiënten uit de BAT-groep die overstappen op ruxolitinib na overstap

De MPN-SAF TSS is een ziektespecifieke vragenlijst die bestaat uit 10 items die vermoeidheid met betrekking tot de MPN-ziekte en de ernst van negen van de meest voorkomende bijbehorende symptomen meet. Elk item wordt gescoord op een schaal van 0 (geen vermoeidheid/afwezig) tot 10 (zo erg als u zich kunt voorstellen/ergst voorstelbaar). De MPN-SAF TSS wordt berekend als het gemiddelde van de waargenomen items vermenigvuldigd met 10 om een Schaal van 0 tot 100. De MPN-SAF TSS heeft dus een mogelijk scorebereik van 0 tot 100 waarbij een afname verbetering aangeeft.

Verandering ten opzichte van baseline in score volgens Europese vragenlijst over kwaliteit van leven 5-dimensie 5-niveau (EQ-5D-5L)

EQ-5D-5L is een gestandaardiseerd instrument voor het meten van gezondheidsresultaten in een breed scala van gezondheidsproblemen en behandelingen. Het bestaat uit een visuele analoge schaal (EQ VAS) die de zelf beoordeelde gezondheid van de respondent registreert op een verticale, visueel analoge schaal waarbij de eindpunten worden aangeduid met 'Best denkbare gezondheidstoestand' en 'slechtst denkbare gezondheidstoestand'. De EQ VAS-scores waren verankerd op 100 = de beste gezondheid die je je kunt voorstellen en 0 = de slechtste gezondheid die je je kunt voorstellen.

Verandering ten opzichte van baseline in EQ-5D-5L VAS, door bezoek bij patiënten uit BAT-groep die overstappen op ruxolitinib na overstap

EQ-5D-5L is een gestandaardiseerd instrument voor het meten van gezondheidsresultaten in een breed scala van gezondheidsproblemen en behandelingen. Het bestaat uit een visuele analoge schaal (EQ VAS) die de zelf beoordeelde gezondheid van de respondent registreert op een verticale, visueel analoge schaal waarbij de eindpunten worden aangeduid met 'Best denkbare gezondheidstoestand' en 'slechtst denkbare gezondheidstoestand'. De EQ VAS-scores waren verankerd op 100 = de beste gezondheid die je je kunt voorstellen en 0 = de slechtste gezondheid die je je kunt voorstellen.

Wijziging ten opzichte van baseline in vragenlijst voor werkproductiviteit en activiteitsbeperking (WPAI).

De Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Specific Health Problem (WPAI:SHP) is een vragenlijst met zes items die bedoeld was om werk- en activiteitsbeperking geassocieerd met polycythaemia vera te meten. WPAI bestond uit 6 vragen (Q1=Arbeidsstatus; Q2=Uren afwezig van het werk vanwege de polycythemia vera; Q3=Uren afwezig van het werk vanwege andere redenen; Q4=Eigenlijk gewerkte uren; Q5=Impact van de polycythemia vera op de productiviteit terwijl werken; Q6=Impact van de polycythaemia vera op de productiviteit bij het uitvoeren van reguliere dagelijkse activiteiten anders dan werk). Hogere WPAI-scores duidden op een grotere activiteitsstoornis. Scores werden vermenigvuldigd met 100 om uit te drukken in percentages.

Percentage gemiste werktijd als gevolg van een probleem (afgelopen 7 dagen) =Q2/(Q2+Q4) Percentage beperking tijdens het werk vanwege een probleem (afgelopen 7 dagen): Q5/10 Percentage totale werkbeperking als gevolg van een probleem (afgelopen 7 zegt): Q2 /(Q2+Q4)+[(1 Q2/(Q2+Q4))x(Q5/10)] Percentage verminderde activiteit als gevolg van probleem (laatste 7 zegt): Q6/10

Verandering ten opzichte van baseline in Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire (WPAI), door bezoek bij patiënten van BAT-groep die overstappen op Ruxolitinib na overstap

De Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Specific Health Problem (WPAI:SHP) is een vragenlijst met zes items die bedoeld was om werk- en activiteitsbeperking geassocieerd met polycythaemia vera te meten. WPAI bestond uit 6 vragen (Q1=Arbeidsstatus; Q2=Uren afwezig van het werk vanwege de polycythemia vera; Q3=Uren afwezig van het werk vanwege andere redenen; Q4=Eigenlijk gewerkte uren; Q5=Impact van de polycythemia vera op de productiviteit terwijl werken; Q6=Impact van de polycythaemia vera op de productiviteit bij het uitvoeren van reguliere dagelijkse activiteiten anders dan werk). Hogere WPAI-scores duidden op een grotere activiteitsstoornis. Scores werden vermenigvuldigd met 100 om uit te drukken in percentages.

Percentage gemiste werktijd als gevolg van een probleem (afgelopen 7 dagen) =Q2/(Q2+Q4) Percentage beperking tijdens het werk vanwege een probleem (afgelopen 7 dagen): Q5/10 Percentage totale werkbeperking als gevolg van een probleem (afgelopen 7 zegt): Q2 /(Q2+Q4)+[(1 Q2/(Q2+Q4))x(Q5/10)] Percentage verminderde activiteit als gevolg van probleem (laatste 7 zegt): Q6/10

Patiënt Global Impression of Change (PGIC)

De Patient Global Impression of Change (PGIC) bestaat uit een enkele vraag die bedoeld is om het perspectief van een patiënt op verbetering of verslechtering in de loop van de tijd ten opzichte van de behandeling te meten. De PGIC gebruikt een zevenpuntsschaal waarbij één (1) gelijk staat aan zeer veel verbeterd en zeven (7) gelijk staat aan zeer veel slechter.

Samenvatting van de Global Impression of Change (PGIC) van de patiënt, per bezoek bij patiënten uit de BAT-groep die overstappen op ruxolitinib na overstap

De Patient Global Impression of Change (PGIC) bestaat uit een enkele vraag die bedoeld is om het perspectief van een patiënt op verbetering of verslechtering in de loop van de tijd ten opzichte van de behandeling te meten. De PGIC gebruikt een zevenpuntsschaal waarbij één (1) gelijk staat aan zeer veel verbeterd en zeven (7) gelijk staat aan zeer veel slechter.

Aantal deelnemers dat trombose ontwikkelt

Percentage deelnemers dat een arteriële of veneuze trombo-embolische gebeurtenis ontwikkelt