Studie k vyhodnocení AG-881 u zdravých japonských a neasijských účastníků

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytli dobrovolný písemný informovaný souhlas.
2. Dospělý muž nebo žena ve věku 18 až 55 let včetně, na screeningu.
3. Kontinuální nekuřák, který neužíval produkty obsahující nikotin alespoň 3 měsíce před první dávkou a v průběhu studie.
4. Při screeningu mít index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,0 a ≤ 32,0 kg/m^2.
5. Zdravotně zdravý bez klinicky významné anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních profilů, vitálních funkcí nebo EKG. Testy jaterních funkcí (sérová alaninaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST], alkalická fosfatáza [ALP] a bilirubin [celkový a přímý]) musí být ≤ horní hranice normálu (ULN).
6. Ženy účastnící se musí být potenciálně neplodné definované jako žena, která podstoupila jeden z následujících sterilizačních postupů alespoň 6 měsíců před prvním podáním dávky: hysteroskopická sterilizace; bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie; hysterektomie; bilaterální ooforektomie. Nebo je postmenopauzální s amenoreou po dobu alespoň 1 roku před první dávkou a sérové ​​hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) odpovídají postmenopauzálnímu stavu.
7. Mužský účastník bez vazektomie musí souhlasit s použitím kondomu se spermicidem nebo se zdržet pohlavního styku během studie do 90 dnů po poslední dávce. (Pro muže po vazektomii nejsou vyžadována žádná omezení za předpokladu, že jeho vasektomie byla provedena 4 měsíce nebo déle před první dávkou studovaného léku. Muž, který byl vazektomizován méně než 4 měsíce před prvním podáním studie, musí dodržovat stejná omezení jako muž bez vazektomie).
8. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma od první dávky do 90 dnů po poslední dávce.
9. Rozumí postupům studie ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a je ochoten a schopen dodržovat protokol.
10. Další kritéria pouze pro japonské účastníky: být první generací Japonců, definovaných jako splňující všechny následující podmínky: narozen v Japonsku; má 2 japonské biologické rodiče a 4 japonské biologické prarodiče; žije mimo Japonsko po dobu <5 let; od doby, kdy opustil Japonsko, neprovedl žádné významné změny v životním stylu, včetně stravy.
11. Další kritéria pouze pro neasijské účastníky: Neasijští účastníci budou mít 2 biologické rodiče a 4 biologické prarodiče neasijského původu.

Kritéria vyloučení:

1. V době screeningové návštěvy duševně nebo právně nezpůsobilý nebo má významné emocionální problémy nebo očekávané během provádění studie.
2. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného zdravotního nebo psychiatrického stavu nebo onemocnění podle názoru zkoušejícího nebo pověřené osoby.
3. Anamnéza jakékoli nemoci, která by podle názoru zkoušejícího nebo pověřené osoby mohla zmást výsledky studie nebo představovat další riziko pro účastníka (např. anamnéza nebo přítomnost vyrážky) z důvodu účasti ve studii.
4. Anamnéza operace žaludku nebo střeva, která by mohla potenciálně změnit absorpci/sekreci; nebo jakýkoli větší chirurgický zákrok během předchozích 3 měsíců před screeningem.
5. Závažné a/nebo nekontrolované ventrikulární arytmie v anamnéze nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
6. Anamnéza nebo přítomnost alkoholismu nebo zneužívání drog během posledních 2 let před první dávkou.
7. Anamnéza nebo přítomnost hypersenzitivity nebo idiosynkratické reakce na studované léky nebo příbuzné sloučeniny.
8. Jakékoli pozitivní reakce na stupnici Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
9. Účastnice ve fertilním věku.
10. Účastnice s pozitivním těhotenským testem nebo ženy, které kojí.
11. Pozitivní výsledky v moči na drogy nebo alkohol při screeningu nebo den -1/den 21.
12. Pozitivní výsledky při Screeningu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV).
13. Interval QTcF je >450 msec nebo QRS interval >110 msec nebo PR interval >220 msec, nebo účastníci, kteří mají EKG nálezy považované zkoušejícím nebo pověřenou osobou při screeningu za abnormální s klinickým významem.
14. Krevní tlak vleže je při screeningu nižší než 90/40 mmHg nebo vyšší než 140/90 mmHg.
15. Srdeční frekvence vleže je při screeningu nižší než 40 tepů za minutu (bpm) nebo vyšší než 99 tepů za minutu.
16. Odhadovaná clearance kreatininu <90 ml/min při screeningu.
17. Neschopnost zdržet se nebo předvídat použití: jakéhokoli léku, včetně léků na předpis i bez předpisu, bylinných přípravků a vitamínových doplňků, počínaje 14 dny před první dávkou a v průběhu studie. Po první dávce může být podle uvážení zkoušejícího nebo pověřené osoby podán acetaminofen (<2 g za 24 hodin). Hormonální substituční terapie nebude povolena; jakékoli léky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory enzymů CYP3A, CYP2C9 nebo CYP2C19, včetně třezalky tečkované a/nebo látek snižujících žaludeční kyselinu (např. inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2-receptorů, antacida) po dobu 28 dnů nebo léky, které mohou prodloužit QT interval po dobu 28 dnů, před první dávkou a v průběhu studie. Budou konzultovány příslušné zdroje (např. Flockhart TableTM), aby se potvrdila absence farmakodynamických/farmakodynamických (PD) interakcí se studovaným lékem.
18. Odmítá se zdržet alkoholu 48 hodin před první dávkou a během studie.
19. Odmítá se zdržet jídla nebo nápojů obsahujících grapefruity nebo potravin nebo nápojů obsahujících sevillský pomeranč 14 dní před první dávkou a během studie.
20. Darování krve nebo významná ztráta krve během 56 dnů před první dávkou.
21. Darování plazmy do 7 dnů před první dávkou.
22. Příjem krve nebo krevních produktů do 2 měsíců před první dávkou.
23. Účast na další klinické studii během 30 dnů před první dávkou. 30denní okno bude odvozeno od data posledního odběru krve nebo dávkování, podle toho, co nastane později, v předchozí studii do dne 1 období 1 současné studie.