Rameno 1: Lysované pulzní dendritické buňky (PV-001-DC) u pacientů s melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Biopsie potvrdila pacienty s neresekabilním melanomem stadia III nebo IV AJCC, kteří mají měřitelné onemocnění. Je vyžadováno měřitelné onemocnění a je definováno jako nádor, který lze měřit ve dvou rozměrech.
• Pacient musí mít progresi při předchozí léčbě antagonistou PD-1 / PD-L1 samotným nebo v kombinaci s anti-CTLA-4. Pokud je u pacienta pozitivní BRAF, musí mít kromě inhibitoru PD-1 / PD-L1 samotného nebo v kombinaci s CTLA4 u metastatického melanomu progresi alespoň jednoho inhibitoru BRAF.
• Nádorové vzorky musí být k dispozici pro nádorové lyzáty a imunologické studie.
• ECOG Performance Status ≤ 2 (odpovídá Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70).
• Pacienti musí být starší 18 let a musí být schopni dát informovaný souhlas.
• Adekvátní funkce kostní dřeně počtu bílých krvinek (WBC) na ≥ 1 500/ul; počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3; absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 200/ul
• Pacienti musí mít adekvátní renální funkce při sérovém kreatininu ≤ 2,0 mg/dl.
• Adekvátní jaterní funkce bilirubinu ≤ 2,5 mg/dl; SGOT/SGPT < 3× horní hranice normálu (ULN).

• Pacienti musí mít požadované vymývací období z předchozí terapie:

  • Lokální terapie: 2 týdny.
  • Chemoterapie a radioterapie: 4 týdny.
  • Další zkoumaná terapie: 4 týdny
• Pacienti s reprodukčním potenciálem a jejich partneři musí souhlasit s používáním účinné (>90% spolehlivost) formy antikoncepce během studie a po dobu 4 týdnů po posledním studovaném léku.
• Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test z moči.
• Pacienti by měli mít očekávanou délku života > 6 měsíců.
• Pacient by měl být schopen dodržovat léčebný plán a měl by mít schopnost porozumět a ochotu podepsat dokument informovaného souhlasu.
• Do této studie mohou být vybráni pacienti se zvládnutelnými metastázami centrálního nervového systému. Metastázy do CNS jsou definovány jako zvládnutelné, pokud nedochází k progresi po dobu alespoň 4 týdnů, jak bylo stanoveno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (MRI a/nebo CT).

Kritéria vyloučení:

• Preexistující autoimunitní onemocnění nebo onemocnění zprostředkované protilátkami včetně systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, Sjogrenova syndromu, autoimunitní trombocytopenie, ale s vyloučením kontrolovaného onemocnění štítné žlázy, nebo přítomnost autoprotilátek bez klinického autoimunitního onemocnění.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo jakékoli aktivní imunosupresivní systémové infekce nebo suprese imunitního systému, včetně syndromu získané imunodeficience (AIDS) nebo HIV pozitivity a známých infekcí hepatitidy (HCV nebo HBC), jak bylo hodnoceno sérologicky.
• Pacienti na imunosupresivní léčbě. Současné užívání steroidů v dávce nepřesahující ekvivalent 10 mg prednisonu je povoleno.
• Předchozí transplantace orgánů.
• Pacienti s aktivní infekcí nebo s horečkou >101 °F (38,5 °C) během 3 dnů před první plánovanou léčbou.
• Souběžná účast v jiných klinických studiích souvisejících s léčbou. Studie bez léčby (např. pozorování nebo studie analýzy nádorových buněk).

• Předchozí malignita (aktivní do 3 let od screeningu) kromě bazocelulárního nebo kompletně vyříznutého neinvazivního spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ spinocelulárního karcinomu děložního čípku.

  o Významné kardiovaskulární onemocnění (tj. městnavé srdeční selhání 3. třídy podle New York Heart Association (NYHA); infarkt myokardu během posledních 6 měsíců; nestabilní angina pectoris; koronární angioplastika během posledních 6 měsíců; nekontrolované síňové nebo ventrikulární srdeční arytmie).

• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
• Pacienti, kterým byly odebrány látky Checkpoint Blockade: Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab pro autoimunitní toxicitu stupně 3 nebo vyšší.
• Pacienti, kteří jsou pozitivní na mutaci B-RafV600 a reagují na cílenou léčbu.
• Jakákoli jiná anamnéza, včetně laboratorních výsledků, o které se zkoušející domnívá, že by mohla narušit jeho/její účast ve studii nebo narušit interpretaci výsledků.
• Pacienti s endokrinopatií vyšší než III. stupně.
• Pacienti, kteří ve své předchozí anamnéze podstoupili splenektomii, budou z této studie vyloučeni. Důkazy o splenektomii budou z historie nebo záznamů.