Braccio 1: cellule dendritiche pulsate con lisato (PV-001-DC) in pazienti con melanoma

Criterio di inclusione:

• La biopsia ha confermato i pazienti con melanoma AJCC di stadio III o IV non resecabile con malattia misurabile. È richiesta una malattia misurabile ed è definita come il tumore può essere misurato in due dimensioni.
• Il paziente deve essere progredito con una precedente terapia con un antagonista PD-1/PD-L1 da solo o in combinazione con anti-CTLA-4. Se il paziente è positivo per BRAF, il paziente deve essere progredito con almeno un inibitore BRAF in aggiunta a un inibitore PD-1/PD-L1 da solo o in combinazione con CTLA4 per il melanoma metastatico.
• I campioni tumorali devono essere disponibili per i lisati tumorali e gli studi immunologici.
• ECOG Performance Status di ≤ 2 (corrisponde a un Karnofsky Performance Status (KPS) di ≥ 70).
• I pazienti devono avere almeno 18 anni ed essere in grado di dare il consenso informato.
• Adeguata funzionalità midollare della conta dei globuli bianchi (WBC) a ≥ 1.500/uL; conta piastrinica ≥ 100.000/mm3; conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.200/uL
• I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata con creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL.
• Adeguata funzionalità epatica della bilirubina ≤ 2,5 mg/dL; SGOT/SGPT < 3 × limite superiore della norma (ULN).

• I pazienti devono avere i periodi di wash-out richiesti dalla terapia precedente:

  • Terapia topica: 2 settimane.
  • Chemioterapia e radioterapia: 4 settimane.
  • Altra terapia sperimentale: 4 settimane
• I pazienti con potenziale riproduttivo e i loro partner devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione efficace (> 90% di affidabilità) durante lo studio e per 4 settimane dopo l'ultimo farmaco in studio.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita > 6 mesi.
• Il paziente deve essere in grado di rispettare il programma di trattamento e avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare il documento di consenso informato.
• I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale gestibili possono essere selezionati per questo studio. Le metastasi del SNC sono definite gestibili se non c'è progressione per almeno 4 settimane come determinato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (MRI e/o TC).

Criteri di esclusione:

• Malattia preesistente autoimmune o mediata da anticorpi inclusi lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, sclerosi multipla, sindrome di Sjogren, trombocitopenia autoimmune, ma esclusa la malattia tiroidea controllata o la presenza di autoanticorpi senza malattia autoimmune clinica.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o qualsiasi infezione sistemica immunosoppressiva attiva o sistema immunitario soppresso, inclusa la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o positività HIV e infezioni da epatite note (HCV o HBC), come valutato dalla sierologia.
• Pazienti in terapia immunosoppressiva. È consentito l'uso concomitante di steroidi non superiore a un equivalente di 10 mg di prednisone.
• Pregresso trapianto di organi.
• Pazienti con infezione attiva o con febbre >101°F (38,5°C) entro 3 giorni prima del primo trattamento programmato.
• Partecipazione concomitante ad altri studi clinici correlati al trattamento. Studi di non trattamento (ad es. studi di osservazione o di analisi delle cellule tumorali).

• Precedenti tumori maligni (attivi entro 3 anni dallo screening) ad eccezione del carcinoma basocellulare o del carcinoma a cellule squamose della pelle non invasivo completamente asportato o del carcinoma a cellule squamose in situ della cervice.

  o Malattia cardiovascolare significativa (ad es. insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 della New York Heart Association (NYHA); infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi; angina instabile; angioplastica coronarica negli ultimi 6 mesi; aritmie cardiache atriali o ventricolari non controllate).

• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
• Pazienti rimossi dagli agenti Checkpoint Blockade: Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, per tossicità autoimmune di Grado 3 o superiore.
• Pazienti positivi per la mutazione B-RafV600 e che rispondono alla terapia mirata.
• Qualsiasi altra anamnesi, inclusi i risultati di laboratorio, ritenuta dallo sperimentatore suscettibile di interferire con la sua partecipazione allo studio o con l'interpretazione dei risultati.
• Pazienti con endocrinopatia superiore al grado III.
• I pazienti che hanno subito una splenectomia nella loro precedente storia medica saranno esclusi da questo studio. La prova di una splenectomia proverrà dall'anamnesi o dai documenti.