Braço 1: Células dendríticas pulsadas com lisado (PV-001-DC) em pacientes com melanoma

Critério de inclusão:

• A biópsia confirmou pacientes com melanoma AJCC Estágio III ou IV irressecável que têm doença mensurável. A doença mensurável é necessária e é definida como o tumor pode ser medido em duas dimensões.
• O paciente deve ter progredido com terapia anterior com um antagonista de PD-1/PD-L1 sozinho ou em combinação com anti-CTLA-4. Se o paciente for positivo para BRAF, o paciente deve ter progredido com pelo menos um inibidor de BRAF além de um inibidor de PD-1/PD-L1 sozinho ou em combinação com CTLA4 para melanoma metastático.
• As amostras de tumor devem estar disponíveis para lisados ​​de tumor e estudos imunológicos.
• Status de desempenho ECOG de ≤ 2 (corresponde a um status de desempenho de Karnofsky (KPS) de ≥ 70).
• Os pacientes devem ter 18 anos ou mais e poder dar consentimento informado.
• Função adequada da medula óssea de contagem de glóbulos brancos (WBC) para ≥ 1.500/uL; contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3; contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.200/uL
• Os pacientes devem apresentar função renal adequada pela creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL.
• Função hepática adequada de bilirrubina ≤ 2,5 mg/dL; SGOT/SGPT < 3× limite superior do normal (LSN).

• Os pacientes devem ter os períodos de wash out necessários da terapia anterior:

  • Terapia tópica: 2 semanas.
  • Quimioterapia e radioterapia: 4 semanas.
  • Outra terapia experimental: 4 semanas
• Pacientes com potencial reprodutivo e seus parceiros devem concordar em usar uma forma eficaz (>90% de confiabilidade) de contracepção durante o estudo e por 4 semanas após o último medicamento do estudo.
• As mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de urina negativo.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida > 6 meses.
• O paciente deve ser capaz de cumprir o cronograma de tratamento e ter a capacidade de entender e estar disposto a assinar o documento de consentimento informado.
• Pacientes com metástases controláveis ​​do sistema nervoso central podem ser selecionados para este estudo. As metástases do SNC são definidas como controláveis ​​se não houver progressão por pelo menos 4 semanas, conforme determinado por exame clínico e imagem cerebral (MRI e/ou CT).

Critério de exclusão:

• Doença autoimune preexistente ou mediada por anticorpos, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, esclerose múltipla, síndrome de Sjögren, trombocitopenia autoimune, mas excluindo doença tireoidiana controlada ou presença de autoanticorpos sem doença autoimune clínica.
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou qualquer infecção sistêmica imunossupressora ativa ou sistema imunológico suprimido, incluindo síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou positividade para HIV e infecções conhecidas por hepatite (HCV ou HBC), conforme avaliado por sorologia.
• Pacientes em terapia imunossupressora. O uso concomitante de esteroides não superior a um equivalente a 10 mg de prednisona é permitido.
• Transplante de órgão anterior.
• Pacientes com infecção ativa ou com febre > 38,5 °C (101 °F) dentro de 3 dias antes do primeiro tratamento agendado.
• Participação concomitante em outros estudos clínicos relacionados ao tratamento. Estudos sem tratamento (por exemplo, observação ou estudos de análise de células tumorais) são permitidos.

• Malignidade anterior (ativa dentro de 3 anos após a triagem), exceto carcinoma basocelular ou carcinoma escamoso não invasivo da pele completamente excisado ou carcinoma escamoso in situ do colo do útero.

  o Doença cardiovascular significativa (ou seja, insuficiência cardíaca congestiva classe 3 da New York Heart Association (NYHA); infarto do miocárdio nos últimos 6 meses; angina instável; angioplastia coronariana nos últimos 6 meses; arritmias cardíacas atriais ou ventriculares não controladas).

• Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes.
• Pacientes retirados dos agentes de bloqueio do ponto de verificação: ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe, para toxicidade autoimune de grau 3 ou superior.
• Pacientes que são positivos para a mutação B-RafV600 e estão respondendo à terapia direcionada.
• Qualquer outro histórico médico, incluindo resultados laboratoriais, considerado pelo investigador como provável que interfira em sua participação no estudo ou na interpretação dos resultados.
• Pacientes com endocrinopatia maior que grau III.
• Os pacientes que foram submetidos a uma esplenectomia em seu histórico médico anterior serão excluídos deste estudo. A evidência de uma esplenectomia será de história ou registros.