Role co-trimoxazolu u těžkých pacientů s COVID-19

Koronavirové onemocnění (COVID-19) způsobené SARS-COV2 představuje vysoce přenosné a potenciálně smrtelné onemocnění, které je v současnosti velkým globálním problémem veřejného zdraví. Pandemická situace v Bangladéši se také rychle vyvíjí a každým dnem přibývá pozitivních případů a úmrtí. Epidemiologické změny v infekci COVID-19 by měly být monitorovány s ohledem na potenciální cesty přenosu a subklinické infekce, kromě adaptace, evoluce a šíření viru mezi lidmi a možnými přechodnými zvířaty a rezervoáry. Ale až do dnešního dne neexistuje žádný specifický management, který by se vypořádal s touto vysoce smrtelnou virovou infekcí. Existuje však jen málo léků, které by mohly mít nějaké příznivé účinky na zotavení pacienta. Kotrimoxazol je časem prověřené antibiotikum, které se klinicky používá již 60 let s antibakteriálním účinkem proti širokému spektru organismů. Kromě antimikrobiálních účinků má kotrimoxazol protizánětlivé a imunomodulační účinky. Již dříve bylo prokázáno, že kotrimoxazol vykazuje anticytokinový účinek inhibicí interleukinu 1, 6 (IL-1, IL-6) a faktoru nekrotizujícího nádor α (TNF α), což jsou hlavní cytokiny identifikované u pacientů s těžkou formou COVID-19. . Jak v některých kazuistikách, toto prokázalo významné klinické zlepšení ARDS, takže existuje možnost, že kotrimoxazol by mohl mít také roli ve zlepšení klinického výsledku u pacientů s COVID-19, zejména u středně těžkých až těžkých případů. Vzhledem k tomu, že dosud neexistuje žádná specifická léčba infekcí COVID-19, pokud bude kotrimoxazol shledán účinným, přinese to cílovým populacím velký přínos. Kromě toho je kotrimoxazol ve srovnání s jinými velmi levným lékem, který bude také velkým ekonomickým přínosem v péči o běžnou populaci. Vzhledem k tomu, že žádná taková studie o roli kotrimoxazolu u pacientů s COVID-19 není publikována, přinese tato studie nové informace, které přinášejí velký přínos v boji s infekcí COVID-19.

Výzkumná otázka:

Jaký je výsledek co-trimoxazolu u těžkých pacientů s COVID-19?

Cíle:

Obecné cíle Zhodnotit klinický výsledek pacientů s co-trimoxazoleinem se závažným onemocněním COVID-19

Specifické cíle:

Zhodnotit délku pobytu, kteří jsou léčeni kotrimoxazolem navíc ke standardní léčbě oproti standardní léčbě samotné.

Chcete-li zjistit vedlejší účinky (vyrážka, svědění. závratě, bolest hlavy, nevolnost, zvracení, průjem, bolest v krku, neobvyklé modřiny nebo krvácení, zežloutnutí kůže nebo zbarvení očí, bolest kloubů nebo svalů, červená nebo fialová kůže atd.) léků, které jsou kromě co-trimoxazolu léčeny standardní léčba versus standardní léčba samotná.

Zjistit požadavek na podporu ventilátoru (neinvazivní a invazivní ventilace), kteří jsou léčeni kotrimoxazolem navíc ke standardní léčbě oproti standardní léčbě samotné.

Zhodnotit úmrtnost u pacientů s těžkým onemocněním COVID-19, kteří jsou kromě standardní léčby léčeni co-trimoxazolem, oproti standardní léčbě samotné.

Design studie:Otevřená randomizovaná kontrolovaná studie Délka studie: Šest měsíců.

Studijní populace:

U pacientů přicházejících do zúčastněných nemocnic v Bangladéši s příznaky COVID-19 bude posouzena způsobilost.

Kritéria pro zařazení

1. Pacienti s diagnózou COVID-19 (pozitivní RT-PCR na COVID-19)
2. Věk > 18 let
3. Hypoxické respirační selhání (saturace
4. Nálezy vyšetření hrudníku oboustranné praskání při poslechu nebo rentgenovém snímku hrudníku ukazující oboustranné infiltráty
5. C-reaktivní protein > 50 mg/l

Kritéria vyloučení

1. Multiorgánové selhání
2. Závažné ARDS (vyžadující podporu ventilátoru při prezentaci ve formě invazivní nebo neinvazivní ventilace)
3. Septický šok
4. Těžké onemocnění jater
5. Akutní poškození ledvin (kde nelze monitorovat GFR < 15 a koncentraci sulfamethoxazolu v plazmě)
6. Léková alergie/nesnášenlivost na co-trimoxazol/Sulphar citlivost
7. Těhotenství

8. Již dostáváte tocilizumab nebo rekonvalescentní terapii Postup odběru vzorků: Tato RCT se bude skládat ze dvou ramen, experimentální skupiny a kontrolní skupiny. Randomizovaný (1:1) případ: kontrola, (nezaslepená) studie.

   1. kontrolní skupina dostane standardní léčbu,
   2. experimentální skupina bude dostávat standardní péči a perorální co-triamoxazol. Pro každé rameno bude zařazeno 47 (47) pacientů. Randomizace bude provedena pomocí tabulky náhodných čísel. Příděly budou postupně číslovány.

Protokol léčby Vhodní pacienti budou dostávat buď perorální co-trimoxazol + standardní terapii, nebo standardní terapii samotnou. (Podle instituce/národního protokolu)

Jako standardní terapie se doporučují následující léčby:

1. Antibiotika pro sekundární bakteriální infekci podle institucionálních směrnic
2. Doplňkový kyslík (pro udržení saturace mezi 90 % až 96 %)
3. Intravenózní hydratace (k udržení euvolumie)
4. Trombo-profylaxe podle místních směrnic
5. Paracetamol (perorální nebo I/V 1 gram QDS podle potřeby nebo pravidelně)
6. Zvažovat steroidy, pokud jsou indikovány (tj. akutní exacerbace CHOPN nebo akutní těžké astma) POZNÁMKA: Dávka co-trimoxazolu 960 mg (trimethoprim 160 mg + sulfamethoxazol 800 mg) dvakrát denně po dobu 7 dnů perorálně.

velikost vzorku: 94

Výzkumný nástroj:

1. Obecný dotazník pro hodnocení sociodemografických dat.
2. Kontrolní seznam klinických nálezů
3. Kontrolní seznam zjištění vyšetřování.

Proměnná opatření:

Sběr dat požadovaný pro obě skupiny (co-trimoxazol + standardní terapie a standardní terapie samostatně)

1. Stáří
2. Sex
3. Etnická příslušnost
4. Minulá anamnéza – hypertenze, užívání ACEI nebo ARB, DM, ICHS, CHOPN, CKD, obezita (BMI) a rakovina
5. Příznaky (suchý kašel, produktivní kašel, horečka, bolest v krku, myalgie, letargie, bolest hlavy, dušnost, nevolnost, průjem a další)
6. Základní pozorování v den zahájení léčby (den 0): saturace kyslíkem (SpO2), frakce vdechovaného kyslíku (FiO2), poměr SpO2/FiO2, frekvence dýchání, tělesná teplota, poměr neutrofilů a lymfocytů, C-reaktivní protein a nálezy bilaterálních infiltrátů na hrudníku -rentgen.
7. Následná pozorování po randomizaci v den 1, 2, 3, 4 a 5 pro poměr SpO2/FiO2, dechovou frekvenci, tělesnou teplotu a C-reaktivní protein
8. Délka pobytu (ve dnech)
9. Použití podpory ventilátoru (invazivní nebo neinvazivní ventilace)
10. Vedlejší účinky léků
11. Úmrtnost hospitalizovaných pacientů Primární cílové body

1. Délka pobytu v nemocnici (ve dnech) 2. Úmrtnost hospitalizovaných pacientů

Sekundární koncové body

1. Změna v pozorování po randomizaci v den 1, 2, 3, 4 a 5 pro poměr SpO2/FiO2, dechovou frekvenci, tělesnou teplotu a C-reaktivní protein
2. Použití podpory ventilátoru (invazivní nebo neinvazivní ventilace)
3. Nežádoucí účinky léků co-trimoxazol

Postup sběru dat:

Pro sběr dat bude použit předem navržený formulář pro záznam případu (CRF), který bude obsahovat i výsledek studie. Informace shromážděné v CRF budou přezkoumány a nesrovnalosti budou prošetřeny a objasněny. Údaje z formulářů záznamů případů budou anonymizovány a bezpečně uloženy na zabezpečeném online webovém portálu.

Statistická analýza: Statistická analýza bude provedena pomocí t-testu nebo Mann-Whitneyho U testu nebo Wilcoxonova znaménkového testu pro spojité proměnné a Chi-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu pro kategorické proměnné. Přežití bude hodnoceno Kaplan-Meierovou metodou. Srovnání mezi dvěma skupinami bude provedeno pomocí log-rank testu a Hazard regresního testu. P-hodnota < 0,05 bude považována za významnou. Pro analýzu bude použit statistický software SPSS verze 25.