Protilátka PD-1 v kombinaci s modifikovaným režimem FLOT při léčbě neresekovatelného lokálně pokročilého nebo omezeného metastatického karcinomu žaludku

Kritéria pro zařazení:

• Byl získán písemný informovaný souhlas.
• Věk ≥ 18 let v době vstupu do studie, bez omezení pohlaví.
• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom žaludku (včetně adenokarcinomu gastroezofageální junkce).
• Alespoň jedno měřitelné místo onemocnění definované kritérii RECIST se spirálním CT skenem nebo MRI.

• CT nebo MRI prokázaly neresekabilní lokálně pokročilý karcinom žaludku (zobrazovací stadium T4b a/nebo lymfatická uzlina druhé stanice > 3 cm nebo hmota fúze) nebo omezený metastatický karcinom žaludku s některou z následujících jednomístných metastáz:

  1. Retro-peritoneální metastázy lymfatických uzlin (RPLM) (např. para-aortální, intra-aorto-kavální, para-pankreatické nebo mezenterické lymfatické uzliny).
  2. Jednoduché nebo oboustranné Krukenbergovy nádory.
  3. Ne více než 5 metastáz v játrech a maximální průměr lézí byl menší než 5 cm.
  4. Metastáza nadledvin.
  5. Lokalizovaná potenciálně operabilní peritoneální karcinomatóza: stadium P1 podle klasifikace „Japonské výzkumné společnosti pro rakovinu žaludku (JRSCGC)“.
• Žádné klinicky viditelné peritoneální metastázy (jako je potvrzení CT zobrazení nebo ascites).
• Žádná předchozí protinádorová léčba.
• Stav výkonu (PS) < 2 (stupnice ECOG).
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
• Adekvátní krevní obraz, jaterní enzymy a funkce ledvin: hemoglobin ≥ 90 g/dl, absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l; Celkový bilirubin < 1,5x horní normální hranice (UNL), aspartátaminotransferáza (SGOT), alaninaminotransferáza (SGPT) <2,5x ULN, pokud existovala metastáza v játrech, SGOT,SGPT<2,5xULN. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2,5 x ULN, sérový kreatinin ≤ 1 x ústavní ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce).
• Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením studie.
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby, dodržování antikoncepčních opatření, plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiných malignit během 3 let před zařazením do studie, kromě karcinomu děložního čípku in situ nebo bazaliomu kůže, který byl vyléčen.
• Doprovázeno mozkovými nebo meningeálními metastázami.
• Maligní pleurální a peritoneální výpotek.
• Provázeno gastrointestinální obstrukcí, gastrointestinálním krvácením (skrytá krev ve stolici +++ ) nebo perforací.
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickým T-lymfocytem asociovaný antigen-4 (anti-CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů).
• Má aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění (jako je systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, roztroušená skleróza, vaskulitida, glomerulonefritida atd.) nebo s vysokým rizikem (jako je imunosupresivní léčba po transplantaci orgánů ), ale v posledních dvou letech s vitiligem, psoriázou, alopecií nebo Gravesovou chorobou bez systémové léčby, hypotyreózou pouze s substituční terapií hormony štítné žlázy a diabetem I. typu vyžadujícím pouze substituční léčbu inzulínem.
• Trpí intersticiální plicní nemocí nebo pneumonií, plicní fibrózou, akutním plicním onemocněním a radiační pneumonií.
• Zúčastněte se dalších klinických studií léků (s výhradou použití zkušebních léků) do 4 týdnů před prvním podáním, pokud se neúčastníte pozorovacích (neintervenčních) klinických studií.
• Používaná imunosupresiva během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby, s výjimkou nazálních, inhalačních nebo jiných lokálních glukokortikoidů nebo fyziologických dávek systémových glukokortikoidů (tj. ne více než 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiných glukokortikoidů nebo krátkodobé (ne více než 7 dní) užívání glukokortikoidů k ​​prevenci nebo léčbě neautoimunitních alergických onemocnění.
• Plánuje se dostat živou atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo během období studie. Poznámka: Inaktivovaná virová vakcína proti sezónní chřipce je povolena do 4 týdnů před prvním podáním, živá atenuovaná vakcína proti chřipce však není povolena.
• Velký chirurgický výkon (kraniotomie, thorakotomie nebo laparotomie) byl proveden během 4 týdnů před první dávkou studované léčby, nebo se očekávalo, že větší chirurgický zákrok (ne v této studii) bude proveden během studijní léčby.
• Infekce HIV v anamnéze (tj. HIV pozitivní protilátky), nebo jiná získaná nebo vrozená onemocnění imunodeficience nebo anamnéza transplantace orgánů nebo transplantace kmenových buněk.
• Pacienti s aktivní chronickou hepatitidou B nebo aktivní hepatitidou C, nosiči viru hepatitidy B. Do skupiny lze zařadit stabilní hepatitidu B po medikamentózní léčbě (titr DNA ne vyšší než 200 iu/ml nebo počet kopií < 1000 kopií/ml) a vyléčené pacienty s hepatitidou C (test HCV RNA negativní).
• Aktivní tuberkulóza.
• Závažná infekce během 4 týdnů před prvním podáním nebo aktivní infekce během prvních 2 týdnů vyžadující perorální nebo intravenózní léčbu antibiotiky.
• Symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA stupeň II-IV) nebo symptomatické nebo špatně kontrolované arytmie;
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze (systolický krevní tlak≥160 mmhg nebo diastolický krevní tlak≥100 mmhg) i po standardní léčbě.
• Jakékoli arteriální tromboembolické příhody, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, se vyskytly během 6 měsíců před léčbou.
• Hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jakýkoli jiný závažný tromboembolismus v anamnéze během 3 měsíců před zařazením do studie (implantovatelný žilní infuzní port nebo trombóza odvozená z katétru nebo trombóza povrchových žil se nepovažuje za „závažnou“ tromboembolii)
• Mít jasnou anamnézu neurologických nebo duševních poruch v minulosti, jako je epilepsie, demence, špatná kompliance nebo pacienti s poruchami periferního nervového systému.
• Závislí na alkoholu nebo mají v minulosti 1 rok užívání drog nebo jejich zneužívání.
• Těhotné nebo kojící ženy, fertilní ženy bez adekvátních antikoncepčních opatření
• Jiná akutní nebo chronická onemocnění, duševní poruchy nebo abnormality laboratorních testů, které mohou vést ke zvýšenému riziku spojenému s účastí ve studii nebo podáváním léků, nebo narušení interpretace výsledků studie, a pacient podle úsudku zkoušejícího je není způsobilý se studie zúčastnit.