Przeciwciało PD-1 w połączeniu ze zmodyfikowanym schematem FLOT w leczeniu nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub ograniczonego raka żołądka z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Uzyskano pisemną świadomą zgodę.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania, bez ograniczeń płci.
• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie gruczolakoraka żołądka (w tym gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego).
• Co najmniej jedno mierzalne ognisko choroby, zgodnie z kryteriami RECIST, za pomocą spiralnej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.

• Tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny wykazały nieresekcyjnego miejscowo zaawansowanego raka żołądka (stadium obrazowania T4b i/lub węzeł chłonny drugiej stacji > 3 cm lub guz zrośnięty) lub ograniczonego raka żołądka z przerzutami w jednym miejscu:

  1. Przerzuty do węzłów chłonnych zaotrzewnowych (RPLM) (np. okołoaortalne, wewnątrzaortalne, okołotrzustkowe lub krezkowe węzły chłonne).
  2. Pojedyncze lub obustronne guzy Krukenberga.
  3. Nie więcej niż 5 przerzutów do wątroby, a maksymalna średnica zmian była mniejsza niż 5 cm.
  4. Przerzuty do nadnerczy.
  5. Zlokalizowana potencjalnie operacyjna rakotwórcza postać otrzewnej: stadium P1 według klasyfikacji „Japanese Research Society for Gastric Cancer (JRSCGC)”.
• Brak widocznych klinicznie przerzutów do otrzewnej (takich jak potwierdzenie obrazowania CT lub wodobrzusze).
• Brak wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej.
• Stan sprawności (PS) < 2 (skala ECOG).
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
• Odpowiednia morfologia krwi, aktywność enzymów wątrobowych i czynność nerek: hemoglobina ≥90 g/dl, bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5×109/l, płytki krwi ≥100 x109/l; Bilirubina całkowita < 1,5x górna granica normy (UNL), aminotransferaza asparaginianowa (SGOT), aminotransferaza alaninowa (SGPT) <2,5 x GGN, jeśli występowały przerzuty do wątroby, SGOT, SGPT <2,5 x GGN. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤2,5 x GGN, Kreatynina w surowicy ≤1 x GGN w placówce lub klirens kreatyniny (CrCl) >50 ml/min (w przypadku stosowania wzoru Cockcrofta-Gaulta).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania.
• Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym podczas leczenia, przestrzegania środków antykoncepcyjnych, planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

• Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu 3 lat przed włączeniem, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ lub raka podstawnokomórkowego skóry, który został wyleczony.
• W połączeniu z przerzutami do mózgu lub opon mózgowych.
• Złośliwy wysięk opłucnowy i otrzewnowy.
• Towarzyszy niedrożność przewodu pokarmowego, krwawienie z przewodu pokarmowego (krew utajona w kale +++ ) lub perforacja.
• Wcześniejsza terapia przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałami skierowanymi przeciwko antygenowi 4 związanemu z cytotoksycznymi limfocytami T (anty-CTLA-4) (w tym ipilimumabem lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych).
• Ma czynną lub historię chorób autoimmunologicznych (takich jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, autoimmunologiczna choroba tarczycy, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń, zapalenie kłębuszków nerkowych itp.) ), ale w ostatnich dwóch latach z bielactwem, łuszczycą, łysieniem lub chorobą Gravesa-Basedowa bez leczenia ogólnoustrojowego, z niedoczynnością tarczycy tylko z hormonalną terapią zastępczą i cukrzycą typu I tylko z insulinową terapią zastępczą.
• Cierpi na śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, ostrą chorobę płuc i popromienne zapalenie płuc.
• Uczestniczyć w innych badaniach klinicznych leków (pod warunkiem stosowania leków próbnych) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem, chyba że uczestniczą w obserwacyjnych (nieinterwencyjnych) badaniach klinicznych.
• Stosowali leki immunosupresyjne w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, z wyłączeniem donosowych, wziewnych lub innych miejscowych glikokortykosteroidów lub fizjologicznych dawek ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów (tj. nie więcej niż 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki innych glikokortykosteroidów lub krótkotrwałe (nie dłuższe niż 7 dni) stosowanie glikokortykosteroidów w celu zapobiegania lub leczenia nieautoimmunologicznych chorób alergicznych.
• Planowane otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub w okresie badania. Uwaga: szczepionka z inaktywowanym wirusem przeciwko grypie sezonowej jest dozwolona w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem, jednak szczepionka z żywym atenuowanym wirusem grypy nie jest dozwolona.
• Większy zabieg chirurgiczny (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) przeprowadzono w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub spodziewano się, że poważny zabieg chirurgiczny (nieobjęty tym badaniem) zostanie przeprowadzony w trakcie badanego leczenia.
• Historia zakażenia wirusem HIV (tj. przeciwciała przeciwko HIV) lub inne nabyte lub wrodzone niedobory odporności, lub przeszczep narządów lub komórek macierzystych w wywiadzie.
• Pacjenci z czynnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, będący nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B. Do grupy można zaliczyć chorych na WZW B stabilnych po leczeniu farmakologicznym (miano DNA nie większe niż 200iu/ml lub liczba kopii < 1000 kopii/ml) oraz wyleczonych chorych na WZW C (ujemny wynik testu HCV RNA).
• Aktywna gruźlica.
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem lub czynne zakażenie w ciągu pierwszych 2 tygodni i wymagające antybiotykoterapii doustnej lub dożylnej.
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA) lub objawowe lub słabo kontrolowane zaburzenia rytmu;
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg) nawet po standardowym leczeniu.
• W ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia wystąpiły jakiekolwiek zdarzenia związane z tętniczą chorobą zakrzepowo-zatorową, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny.
• Historia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub jakiejkolwiek innej poważnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem (implantowany port infuzyjny lub zakrzepica pochodząca z cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych nie jest uważana za „ciężką” chorobę zakrzepowo-zatorową)
• Mieć wyraźną historię zaburzeń neurologicznych lub psychicznych w przeszłości, takich jak padaczka, demencja, słaba współpraca lub pacjenci z zaburzeniami obwodowego układu nerwowego.
• Osoby uzależnione od alkoholu lub mające historię używania lub nadużywania narkotyków w ciągu ostatniego roku.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, kobiety w okresie rozrodczym nie stosujące odpowiednich środków antykoncepcyjnych
• Inne ostre lub przewlekłe choroby, zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą skutkować zwiększonym ryzykiem związanym z udziałem w badaniu lub podawaniem leku lub zakłóceniem interpretacji wyników badania, a pacjent w ocenie badacza jest nie kwalifikuje się do udziału w badaniu.