Bioekvivalence tabletového přípravku 3 (TF3) a tabletového přípravku 2 (TF2) a vliv potravy na farmakokinetiku (PK) Tepotinibu

Experimentální: Část A: Nejprve Tepotinib TF2, poté TF3

Účastníci dostali jednorázovou perorální dávku 500 miligramů (mg) Tepotinib ve formě tablety 2 (TF2, referenční léčba) v den 1 léčebného období 1 následovanou jednou perorální dávkou 500 mg (2 x 250 mg) Tepotinibu ve formě tablety 3 (TF3 testovaná léčba) v den 1 léčebného období 2 za podmínek nalačno. Vymývací období bylo 21 dní mezi 1. dnem každého období.

Lék: Tepotinib TF2

Účastníci dostali jednorázovou perorální dávku 500 mg Tepotinibu TF2 nalačno nebo s jídlem v léčebném období 1 nebo 2.

Lék: Tepotinib TF3

Účastníci dostali jednorázovou perorální dávku 500 mg (2 x 250 mg) Tepotinibu TF3 nalačno nebo po jídle v léčebném období 1 nebo 2.

Experimentální: Část A: Nejprve Tepotinib TF3, poté TF2

Účastníci dostali jednu perorální dávku 500 mg (2 x 250 mg) Tepotinibu TF3 (testovací léčba) v den 1 léčebného období 1 následovanou jednou perorální dávkou 500 mg Tepotinibu TF2 (referenční léčba) v den 1 léčebného období 2 za podmínek půstu. Vymývací období bylo 21 dní mezi 1. dnem každého období.

Lék: Tepotinib TF2

Účastníci dostali jednorázovou perorální dávku 500 mg Tepotinibu TF2 nalačno nebo s jídlem v léčebném období 1 nebo 2.

Lék: Tepotinib TF3

Účastníci dostali jednorázovou perorální dávku 500 mg (2 x 250 mg) Tepotinibu TF3 nalačno nebo po jídle v léčebném období 1 nebo 2.

Experimentální: Část B: Nejprve Tepotinib TF2 nalačno, poté TF2 Fed

Účastníci dostali jednorázovou perorální dávku 500 mg Tepotinibu TF2 (referenční léčba) v den 1 léčebného období 1 za podmínek nalačno, po které následovala jedna perorální dávka 500 mg Tepotinibu TF2 (referenční léčba) v den 1 léčebného období 2 za podmínek nasycení . Vymývací období bylo 21 dní mezi 1. dnem každého období.

Lék: Tepotinib TF2

Účastníci dostali jednorázovou perorální dávku 500 mg Tepotinibu TF2 nalačno nebo s jídlem v léčebném období 1 nebo 2.

Experimentální: Část B: Nejprve Tepotinib TF2 Fed, poté TF2 Fed

Účastníci dostali jednorázovou perorální dávku 500 mg Tepotinibu TF2 (referenční léčba) v den 1 léčebného období 1 za podmínek nalačno a následně jednu perorální dávku 500 mg Tepotinibu TF2 (referenční léčba) v den 1 léčebného období 2 za podmínek nalačno . Vymývací období bylo 21 dní mezi 1. dnem každého období.

Lék: Tepotinib TF2

Účastníci dostali jednorázovou perorální dávku 500 mg Tepotinibu TF2 nalačno nebo s jídlem v léčebném období 1 nebo 2.

Experimentální: Část C: Nejprve Tepotinib TF3 nalačno, poté TF3 Fed

Účastníci dostali jednu perorální dávku 500 mg (2 x 250 mg) Tepotinibu TF3 (testovací léčba) v den 1 léčebného období 1 za podmínek nalačno, po které následovala jedna perorální dávka 500 mg (2 x 250 mg) Tepotinibu TF3 (test ošetření) v den 1 léčebného období 2 za podmínek nasycení. Vymývací období bylo 21 dní mezi 1. dnem každého období.

Lék: Tepotinib TF3

Účastníci dostali jednorázovou perorální dávku 500 mg (2 x 250 mg) Tepotinibu TF3 nalačno nebo po jídle v léčebném období 1 nebo 2.

Experimentální: Část C: Nejprve Tepotinib TF3 napájen, poté TF3 nalačno

Účastníci dostali jednorázovou perorální dávku 500 mg (2 x 250 mg) Tepotinibu TF3 (testovací léčba) v den 1 léčebného období 1 za podmínek nasycení, po které následovala jedna perorální dávka 500 mg (2 x 250 mg) Tepotinibu TF3 (test ošetření) v den 1 léčebného období 2 za podmínek nalačno. Vymývací období bylo 21 dní mezi 1. dnem každého období.

Lék: Tepotinib TF3

Účastníci dostali jednorázovou perorální dávku 500 mg (2 x 250 mg) Tepotinibu TF3 nalačno nebo po jídle v léčebném období 1 nebo 2.

Část A, B a C: Oblast pod křivkou koncentrace plazmy-čas od času nula do poslední kvantifikovatelné koncentrace (AUC 0-t) Tepotinibu

Plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plazmě na čase od času nula do času posledního odběru vzorků t, ve kterém byla koncentrace na nebo nad spodním limitem kvantifikace (LLOQ). AUC0-t měla být vypočtena podle smíšeného log-lineárního lichoběžníkového pravidla.

Část A, B a C: Oblast pod křivkou koncentrace plazmy-čas od času nula extrapolovaná do nekonečna (AUC 0-inf) Tepotinibu

AUC0-inf byla vypočtena kombinací AUC0-t a AUCextra. AUC extra představuje extrapolovanou hodnotu získanou pomocí Clast/lambda z, kde Clast je vypočtená plazmatická koncentrace v posledním časovém bodě odběru vzorků, ve kterém je naměřená plazmatická koncentrace na nebo nad dolním limitem kvantifikace (LLOQ) a lambda z je zjevná terminální rychlostní konstanta stanovená log-lineární regresní analýzou naměřených plazmatických koncentrací terminální log-lineární fáze.

Část A, B a C: Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) Tepotinibu

Cmax byla získána přímo z křivky koncentrace versus čas.

Část A, B a C: Čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) Tepotinibu

Čas do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) byl získán přímo z křivky závislosti koncentrace na čase.

Část A, B a C: Konečný poločas (t1/2) Tepotinibu

Terminální poločas je čas naměřený pro snížení koncentrace o polovinu. Terminální poločas vypočtený jako přirozený log 2 dělený lambda z. Lambda z je koncová rychlostní konstanta určená z koncového sklonu logaritmicky transformované plazmatické koncentrace za použití lineární regrese na koncových datových bodech křivky.

Část A, B a C: Zjevná celková tělesná clearance tepotinibu z plazmy po perorálním podání (CL/f)

Clearance léčiva byla měřítkem rychlosti, kterou je léčivo metabolizováno nebo eliminováno normálními biologickými procesy.

Část A, B a C: Zdánlivý objem distribuce tepotinibu během terminální fáze po extravaskulárním podání (Vz/f)

Vz/f byl definován jako teoretický objem, ve kterém by celkové množství léčiva muselo být rovnoměrně distribuováno, aby se vytvořila požadovaná plazmatická koncentrace léčiva. Zdánlivý distribuční objem po perorální dávce (Vz/f) je ovlivněn absorbovanou frakcí a byl definován jako teoretický objem, ve kterém by bylo potřeba rovnoměrně distribuovat celkové množství léčiva, aby se vytvořila požadovaná plazmatická koncentrace léčiva. Vz/f po perorální dávce je ovlivněn absorbovanou frakcí.

Počet účastníků s nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou (TEAE) a vážnými TEAE

Nežádoucí příhoda (AE) byla definována jako jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (včetně abnormálního laboratorního nálezu), příznak nebo onemocnění související s užíváním studovaného léku, ať už se má za to, že souvisí se studovaným lékem či nikoli, nebo zhoršením již existujícího zdravotního stavu. stav, ať už souvisí se studovaným lékem či nikoli. Závažná nežádoucí příhoda (SAE) byla AE, která měla za následek některý z následujících výsledků: smrt; život ohrožující; trvalé/významné postižení/neschopnost; počáteční nebo prodloužená hospitalizace na lůžku; vrozená anomálie/vrozená vada nebo byla jinak považována za lékařsky důležitou. AE byla považována za „vznikající z léčby“, pokud se objevila po prvním podání léku v každém období nebo pokud byla přítomna před podáním léku, ale zhoršila se po podání léku. TEAE zahrnovaly jak závažné TEAE, tak nezávažné TEAE.

Počet účastníků s klinicky významnými abnormalitami laboratorních hodnot

Laboratorní měření zahrnovala hematologii, biochemii krve a analýzu moči. Byl hlášen počet účastníků s klinicky významnými abnormalitami laboratorních hodnot. O klinické významnosti rozhodl zkoušející.

Počet účastníků s klinicky významnými abnormalitami v nálezech 12svodového elektrokardiogramu (EKG)

Záznamy 12svodového EKG byly získány po 5 minutách odpočinku v pololeže na zádech. Záznamy EKG zahrnovaly rytmus, komorovou frekvenci, interval PR, trvání QRS, intervaly QT a QTc. Byl hlášen počet účastníků s klinicky významnými abnormalitami v nálezech 12svodového EKG. O klinické významnosti rozhodl zkoušející.

Počet účastníků s klinicky významnými abnormalitami vitálních funkcí

Hodnocení vitálních funkcí zahrnovalo krevní tlak, tepovou frekvenci a tělesnou teplotu. Byl hlášen počet účastníků s klinicky významnými abnormalitami vitálních funkcí. O klinické významnosti rozhodl zkoušející.