Randomizovaná studie fáze IIB s perorálním azacytidinem plus romidepsinem versus výběr výzkumníka v PTCL (PTCL)

Kritéria pro zařazení:

Aby se jednotlivec mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

Pacienti musí mít histologicky potvrzený relabující nebo refrakterní periferní T-buněčný lymfom definovaný kritérii WHO z roku 2016 (bod 13.7), u kterých došlo k progresi po jedné linii předchozí systémové léčby.

1. Požaduje se, aby pacienti podstoupili ne více než 3 linie předchozí terapie (s cytoredukční terapií [ex ICE, DHAP atd.] následovanou počítáním transplantací autologních kmenových buněk jako jedné linie terapie). Pacienti jsou způsobilí, pokud u nich došlo k relapsu po předchozí autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk.
2. U pacientů s anaplastickým velkobuněčným lymfomem se vyžaduje, aby před zařazením do studie dostávali brentuximab vedotin (Bv).
3. Měřitelná nemoc, jak je definována v části 8.1.3.1.
4. Věk ≥18 let.
5. Stav výkonu ECOG ≤2

6. Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥1000/mm3 (≥1000/dl); Krevní destičky: > 75 000/mm3; Sérový kreatinin: < 2 x ULN NEBO clearance kreatininu > 50 ml/min/u pacientů s hladinami kreatininu nad ULN; Bilirubin: ≤ 1,5 x ULN (kromě pacientů s Gilbertovou chorobou, kde je povolen bilirubin až 4 x ULN); AST a ALT: ≤ 2 x ULN NEBO ≤ 3 x ULN v přítomnosti prokazatelného postižení jater; Sérový draslík: ≥ 3,8 mmol/l; Sérový hořčík ≥1,8 mg/dl.

7. Negativní těhotenský test moči nebo séra u žen ve fertilním věku
8. Všechny ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce (další podrobnosti viz bod 5.4).
9. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Jednotlivec, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

1. Diagnóza mycosis fungoides ve stádiu náplasti/plaku
2. Předchozí terapie: Předchozí expozice hypomethylačnímu činidlu nebo jakémukoli inhibitoru histondeacetylázy (např.: romidepsin, chidamid, belinostat nebo vorinostat); vystavení chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů před vstupem do studie nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných před více než 2 týdny.
3. Systémové steroidy, které nebyly stabilizovány na ekvivalent ≤10 mg/den prednisonu před zahájením podávání studovaných léků.
4. Během 2 týdnů od zařazení nejsou povoleny žádné další souběžné výzkumné látky.
5. Známé metastázy centrálního nervového systému, včetně lymfomatózní meningitidy
6. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
7. Kojící ženy
8. Jiná aktivní souběžná malignita (kromě nemelanomové rakoviny kůže, karcinomu in situ děložního čípku nebo karcinomu in situ prsu (DCIS nebo LCIS). Pokud je v anamnéze předchozí malignita, pacient musí být bez onemocnění po dobu ≥ 3 let. Pacienti, jejichž lymfom se transformoval z méně agresivní histologie, zůstávají vhodní.
9. Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
10. Pacienti s aktivní hepatitidou A, hepatitidou B nebo hepatitidou C.
11. Současné užívání inhibitorů CYP3A4 (viz bod 13.3)
12. Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), celiakie (tj. sprue), předchozí gastrektomie nebo odstranění horního střeva nebo jakákoli jiná gastrointestinální porucha nebo defekt, který by narušoval absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování studované léčivo a/nebo predisponují subjekt ke zvýšenému riziku gastrointestinální toxicity
13. Abnormální parametry koagulace (PT > 15 sekund, PTT > 40 sekund a/nebo INR > 1,5), pokud nesouvisí s probíhající antikoagulační léčbou, kterou pacient vyžaduje.
14. Známá nebo předpokládaná přecitlivělost na azacitidin (nebo kteroukoli pomocnou látku v přípravku) nebo mannitol.

15. Jakékoli známé srdeční abnormality, jako jsou:

    • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
    • QTc interval ≥ 500 milisekund (s použitím vzorce Fridericia)
    • Pacienti užívající léky vedoucí k významnému prodloužení QT intervalu (viz bod 13.2)
    • Infarkt myokardu do 6 měsíců od C1D1. [Můžou se zúčastnit jedinci s anamnézou infarktu myokardu mezi 6 a 12 měsíci před C1D1, kteří jsou asymptomatičtí a od události měli negativní hodnocení srdečního rizika (zátěžový test na běžeckém pásu, zátěžový test nukleární medicíny nebo zátěžový echokardiogram)];
    • Jiné významné abnormality EKG včetně atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně typu II, AV blokády 3. stupně nebo bradykardie (komorová frekvence nižší než 50 tepů/min);
    • Symptomatické onemocnění koronárních tepen (CAD), např. angina kanadské třídy II-IV (viz část 13.4) U každého pacienta, u kterého existují pochybnosti, by měl pacient podstoupit zátěžovou zobrazovací studii a, je-li abnormální, angiografii, aby se určilo, zda je přítomna CAD;
    • EKG zaznamenané při screeningu ukazující známky srdeční ischemie (deprese ST ≥2 mm, měřeno od izoelektrické linie k segmentu ST). V případě jakýchkoliv pochybností by měl pacient podstoupit zátěžovou zobrazovací studii a v případě abnormální angiografie, aby se určilo, zda je přítomna CAD;
    • Městnavé srdeční selhání (CHF), které splňuje definice třídy II až IV podle New York Heart Association (NYHA) (viz část 13.5) a/nebo ejekční frakce
    • Známá anamnéza setrvalé ventrikulární tachykardie (VT), ventrikulární fibrilace (VF), Torsade de Pointes nebo srdeční zástavy;
    • Hypertrofická kardiomegalie nebo restriktivní kardiomyopatie z předchozí léčby nebo z jiných příčin;
    • nekontrolovaná hypertenze, tj. krevní tlak (BP) ≥160/95; pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované medikací musí být na stabilní dávce (alespoň jeden měsíc) a musí splňovat všechna ostatní kritéria pro zařazení; nebo
    • Jakákoli srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (s výjimkou stabilních dávek beta-blokátorů)