Studie om de werkzaamheid en veiligheid van TT-00420 bij cholangiocarcinoom te evalueren

Inclusiecriteria:

1. ≥ 18 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming

2. Histologisch of cytologisch gedocumenteerd gevorderd/gemetastaseerd of chirurgisch inoperabel cholangiocarcinoom die ten minste één lijn eerdere systemische chemotherapie hebben ondergaan. Patiënten worden toegewezen aan 1 van de 4 cohorten:

   • Cohort A1: FGFR2-fusies die bij ten minste één eerdere behandeling met een FGFR-remmer hebben gefaald
   • Cohort A2: FGFR2-fusies die eerder reageerden op ten minste één eerdere behandeling met een FGFR-remmer
   • Cohort B: andere FGFR-veranderingen, inclusief FGFR2-mutaties en FGFR1/3-veranderingen, inclusief fusies
   • Cohort C: negatief voor FGFR-veranderingen (FGFR wildtype)
3. Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST V1.1-criteria voor solide tumoren5
4. Documentatie van de status van FGFR-genverandering
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1

6. Adequate orgaanfunctie bevestigd bij screening en binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling, zoals blijkt uit:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Hemoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dl
   • Bloedplaatjes (plt) ≥ 75 x 10^9/L
   • aspartaataminotransferase/serumglutamaatoxaloacetaattransaminase (AST/SGOT) en alanineaminotransferase/serumglutamaatpyruvaattransaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x bovengrens van de normaalwaarde (ULN) of ≤ 5,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
   • Berekende creatineklaring ≥ 50 ml/min (Cockcroft Gault-formule
7. Negatieve zwangerschapstest binnen 72 uur voor aanvang van de studiebehandeling bij alle premenopauzale vrouwen en vrouwen < 12 maanden na het begin van de menopauze
8. Moet ermee instemmen om voldoende anticonceptiemethoden te gebruiken om zwangerschap te voorkomen (inclusief mannelijke en vrouwelijke deelnemers) tijdens het onderzoek en tot ten minste 6 maanden na het beëindigen van de studiebehandeling
9. In staat om geïnformeerde toestemming te ondertekenen en het protocol na te leven

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die geen adequate anticonceptie gebruiken
3. Patiënten met onbehandelde metastasen in de hersenen of het centrale zenuwstelsel (CZS) of metastasen in de hersenen/CZS die gevorderd zijn (bijv. bewijs van nieuwe of vergrote hersenmetastasen of nieuwe neurologische symptomen toe te schrijven aan hersen-/CZS-metastasen) Opmerking: Patiënten met behandelde hersenmetastasen die geen corticosteroïden meer gebruiken en 28 dagen klinisch stabiel zijn, komen in aanmerking voor inschrijving.
4. Patiënten met een bekende gelijktijdige maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, carcinoom in situ van de baarmoederhals of andere niet-invasieve of indolente maligniteit die eerder een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.

5. Patiënten met de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater:

   • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie; een geschiedenis van zelfmoordpogingen of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen)
   • ≥ CTCAE graad 3 angst

6. Verminderde hartfunctie of significante ziekten, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

   • linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 45% zoals bepaald door multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
   • Congenitaal lang QT-syndroom
   • QTcF ≥ 480 msec op screening-ECG
   • Instabiele angina pectoris ≤ 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
   • Acuut myocardinfarct ≤ 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
7. Patiënten met ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als bloeddruk van ≥ 150 mmHg systolisch en/of ≥ 90 mmHg diastolisch bij screening)

8. Patiënten met:

   • onopgeloste diarree ≥ CTCAE graad 2, of
   • verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie, of
   • GI-ziekte die de absorptie van TT-00420 aanzienlijk kan veranderen.
9. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. ongecontroleerde hypertriglyceridemie [triglyceriden > 500 mg/dL], of actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kan veroorzaken of naleving van het protocol in gevaar kan brengen
10. Patiënten die chemotherapie, gerichte therapie of immunotherapie ≤ 5 halfwaardetijden of 3 weken, welke korter is, hebben gekregen (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine-C) voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel
11. Patiënten die ≤ 4 weken radiotherapie hebben ondergaan of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van eerdere therapie
12. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van eerdere therapie
13. Patiënten die momenteel worden behandeld met therapeutische doses warfarine-natrium (Coumadin®) of andere van coumarine afgeleide anticoagulantia
14. Patiënten die momenteel worden behandeld met sterke CYP3A-remmers of -inductoren, of gevoelige substraten van CYP3A4 ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Patiënten die een protonpompremmer gebruiken binnen 4 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie of een histamine-2-blokker binnen 2 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie.
16. Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (hiv-testen is niet verplicht; patiënten met goed gecontroleerde hiv kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van de onderzoeker en goedkeuring van de sponsor)
17. Bewijs van actieve infectie met hepatitis B of hepatitis C die niet voldoende onder controle is. Voor patiënten met een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B of Hepatitis C kan inschrijving worden toegestaan ​​volgens goeddunken van de onderzoeker en goedkeuring van de Sponsor.
18. Onvermogen om orale medicatie te slikken of te verdragen
19. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de veilige deelname en therapietrouw van de patiënt aan het onderzoek zou kunnen belemmeren.