Een studie om T-Guard versus Ruxolitinib te vergelijken voor de behandeling van steroïde-refractaire acute graft-vs-host-ziekte (BMT CTN 2002) (2002)

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moeten patiënten aan het volgende voldoen:

1. Patiënten moeten ten minste 18 jaar oud zijn op het moment van toestemming.
2. Patiënt heeft eerste allo-HSCT ondergaan van een donorbron of transplantaatbron. Ontvangers van niet-myeloablatieve, verminderde intensiteit en myeloablatieve conditioneringsregimes komen in aanmerking.

3. Patiënten gediagnosticeerd met graad III/IV SR-aGVHD na allo-HSCT. SR omvat aGVHD die aanvankelijk werd behandeld met een lagere dosis steroïden, maar moet aan een van de volgende criteria voldoen:

   • Gevorderde of nieuwe orgaanbetrokkenheid na 3 dagen behandeling met methylprednisolon (of equivalent) van meer dan of gelijk aan 2 mg/kg/dag
   • Geen verbetering na 7 dagen primaire behandeling met methylprednisolon (of equivalent) van meer dan of gelijk aan 2 mg/kg/dag
   • Patiënten met viscerale (GI en/of lever) plus huid-aGVHD bij aanvang van methylprednisolon (of equivalent) met verbetering van huid-GVHD zonder enige verbetering van viscerale GVHD na 7 dagen primaire behandeling met methylprednisolon (of equivalent) van meer dan of gelijk aan 2 mg /kg/dag
   • Patiënten die alleen huid-GVHD hebben en viscerale aGVHD ontwikkelen tijdens behandeling met methylprednisolon (of equivalent) van meer dan of gelijk aan 1 mg/kg/dag en die niet verbeteren na 3 dagen van meer dan of gelijk aan 2 mg/kg/dag Verbetering of progressie in organen wordt bepaald door de huidige orgaanstadiëring te vergelijken met de stadiëring bij aanvang van de behandeling met methylprednisolon (of gelijkwaardig).
4. Patiënten moeten bewijs hebben van myeloïde implantatie (bijv. absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 0,5 x 109/l gedurende 3 opeenvolgende dagen als eerder ablatieve therapie was gebruikt). Gebruik van groeifactorsuppletie is toegestaan.
5. Patiënten of een onpartijdige getuige (in het geval dat de patiënt in staat is om mondelinge toestemming te geven maar niet in staat is om het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) te ondertekenen) moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als ze voldoen aan een van de volgende uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een creatinine hoger dan of gelijk aan 2 mg/dl of een geschatte creatinineklaring van minder dan 40 ml/min of patiënten die hemodialyse nodig hebben.

2. Patiënten bij wie actieve TMA is vastgesteld, gedefinieerd als voldoen aan alle volgende criteria:

   • Meer dan 4% schistocyten in bloed (of equivalent als semikwantitatieve schaal wordt gebruikt, bijv. 3+ of 4+ schistocyten op uitstrijkje van perifeer bloed)
   • De novo, langdurige of progressieve trombocytopenie (aantal bloedplaatjes minder dan 50 x 109/l of 50% of meer reductie ten opzichte van eerdere tellingen)
   • Plotselinge en aanhoudende toename van de lactaatdehydrogenaseconcentratie van meer dan 2x ULN
   • Verlaging van de hemoglobineconcentratie of verhoogde transfusievereiste toegeschreven aan Coombs-negatieve hemolyse
   • Afname van serumhaptoglobine
3. Patiënten die eerder zijn behandeld met eculizumab.
4. Patiënten die eerder checkpoint-remmers hebben gekregen (voor of na allo-HCT).
5. Patiënten bij wie de diagnose overlapsyndroom is gesteld, dat wil zeggen met gelijktijdige kenmerken van cGVHD.
6. Patiënten die mechanische beademing of vasopressorondersteuning nodig hebben.
7. Patiënten die naast steroïden een systemische behandeling hebben gekregen als voorafgaande behandeling van aGVHD of als behandeling voor SR-aGVHD. Herstel van eerder gebruikte GVHD-profylaxemiddelen (bijv. tacrolimus, ciclosporine, MTX, MMF) of vervangingsmiddelen in gevallen met eerder gedocumenteerde intolerantie is toegestaan. Eerdere behandeling met een JAK-remmer als onderdeel van GVHD-profylaxe of -behandeling is niet toegestaan.
8. Patiënten met ernstige hypoalbuminemie, met een albumine van minder dan of gelijk aan 1 g/dl.
9. Patiënten met een creatinekinase (CK)-spiegel van meer dan 5 keer de bovengrens van normaal.

10. Patiënten met ongecontroleerde infecties. Infecties worden als onder controle beschouwd als de juiste therapie is ingesteld en er op het moment van inschrijving geen tekenen van progressie aanwezig zijn. Aanhoudende koorts zonder andere tekenen of symptomen wordt niet geïnterpreteerd als voortschrijdende infectie. Progressie van infectie wordt gedefinieerd als:

    • hemodynamische instabiliteit toe te schrijven aan sepsis OF
    • nieuwe symptomen toe te schrijven aan infectie OF
    • verergering van fysieke symptomen die kunnen worden toegeschreven aan infectie OF
    • verslechtering van radiografische bevindingen toe te schrijven aan infectie Patiënten met radiografische bevindingen die toe te schrijven zijn aan infectie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving moeten binnen een week na inschrijving een herhaald radiografisch onderzoek ondergaan waaruit blijkt dat er geen verslechtering is.
11. Patiënten met bewijs van recidiverende, voortschrijdende of aanhoudende maligniteit, of die zijn behandeld voor terugval na transplantatie, of die mogelijk een snelle terugtrekking van het immuunsysteem nodig hebben als pre-emergente behandeling van vroege maligniteitsterugval.
12. Patiënten met tekenen van minimale restziekte die stopzetting van systemische immuunsuppressie vereisen.
13. Patiënten met onopgeloste ernstige toxiciteit of complicaties (anders dan aGVHD) als gevolg van eerdere transplantatie.
14. Geschiedenis van sinusoïdaal obstructiesyndroom (SOS) / veno-occlusieve ziekte (VOD).
15. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor een van de componenten muriene mAb of recombinant ricinetoxine A-keten (RTA).
16. Patiënten die binnen 21 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee groter is) voorafgaand aan inschrijving een behandeling hebben gehad met een ander onderzoeksmiddel, apparaat of procedure. Een onderzoeksmiddel wordt gedefinieerd als medicijnen zonder bekende door de FDA of EMA goedgekeurde indicaties.
17. Patiënten die meer dan één allo-HSCT hebben gekregen.
18. Patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
19. Patiënten met een BMI groter dan of gelijk aan 35 kg/m2.

20. Patiënten die sirolimus gebruiken, moeten stoppen voordat ze met de studiebehandeling beginnen.

    De bloedspiegel van sirolimus moet lager zijn dan 2 ng/ml voordat de studiebehandeling wordt gestart.

21. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of, indien seksueel actief en zwanger kunnen worden, geen effectieve anticonceptie willen gebruiken vanaf het begin van de behandeling tot 30 dagen na de laatste onderzoeksbehandeling.
22. Mannelijke patiënten die, als ze seksueel actief zijn en een vrouwelijke partner hebben die zwanger kan worden, geen effectieve anticonceptie willen gebruiken vanaf het begin van de behandeling tot 65 dagen na de laatste onderzoeksbehandeling.
23. Patiënten met een aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, volledige deelname aan het onderzoek zou kunnen belemmeren, inclusief toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en het bijwonen van vereiste studiebezoeken; een aanzienlijk risico vormen voor de patiënt; of interfereren met de interpretatie van onderzoeksgegevens.
24. Patiënten van wie de beslissing om deel te nemen overmatig kan worden beïnvloed door de verwachte verwachting van winst of nadeel door deelname, zoals patiënten die op grond van een officieel of wettelijk bevel in detentie zitten.