Uno studio per confrontare T-Guard vs Ruxolitinib per il trattamento della malattia del trapianto contro l'ospite acuta refrattaria agli steroidi (BMT CTN 2002) (2002)

Criterio di inclusione:

Per poter partecipare a questo studio, i pazienti devono soddisfare quanto segue:

1. I pazienti devono avere almeno 18,0 anni di età al momento del consenso.
2. Il paziente è stato sottoposto al primo allo-HSCT da qualsiasi fonte di donatore o fonte di innesto. Sono ammissibili i destinatari di regimi di condizionamento non mieloablativi, di intensità ridotta e mieloablativi.

3. Pazienti con diagnosi di SR-aGVHD di grado III/IV dopo allo-HSCT. SR include aGVHD inizialmente trattato con una dose di steroidi inferiore, ma deve soddisfare uno dei seguenti criteri:

   • Interessamento d'organo in progressione o nuovo dopo 3 giorni di trattamento con metilprednisolone (o equivalente) maggiore o uguale a 2 mg/kg/giorno
   • Nessun miglioramento dopo 7 giorni di trattamento primario con metilprednisolone (o equivalente) maggiore o uguale a 2 mg/kg/giorno
   • Pazienti con aGVHD viscerale (GI e/o epatica) più cutanea all'inizio del trattamento con metilprednisolone (o equivalente) con miglioramento della GVHD cutanea senza alcun miglioramento della GVHD viscerale dopo 7 giorni di trattamento primario con metilprednisolone (o equivalente) maggiore o uguale a 2 mg /kg/giorno
   • Pazienti che hanno GVHD cutanea da sola e sviluppano aGVHD viscerale durante il trattamento con metilprednisolone (o equivalente) maggiore o uguale a 1 mg/kg/giorno e non migliorano dopo 3 giorni di maggiore o uguale a 2 mg/kg/giorno Miglioramento o progressione negli organi è determinato confrontando l'attuale stadiazione dell'organo con la stadiazione all'inizio del trattamento con metilprednisolone (o equivalente).
4. I pazienti devono avere evidenza di attecchimento mieloide (ad es., conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 0,5 × 109/L per 3 giorni consecutivi se è stata utilizzata in precedenza una terapia ablativa). È consentito l'uso di integratori di fattori di crescita.
5. I pazienti o un testimone imparziale (nel caso in cui il paziente sia in grado di fornire il consenso verbale ma non sia in grado di firmare il modulo di consenso informato (ICF)) dovrebbe aver fornito il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno esclusi dall'ingresso nello studio se soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno una creatinina maggiore o uguale a 2 mg/dL o una clearance della creatinina stimata inferiore a 40 ml/min o che necessitano di emodialisi.

2. Pazienti a cui è stata diagnosticata una TMA attiva, definita come rispondente a tutti i seguenti criteri:

   • Più del 4% di schistociti nel sangue (o equivalente se si utilizza una scala semiquantitativa, ad esempio, 3+ o 4+ schistociti sullo striscio di sangue periferico)
   • Trombocitopenia de novo, prolungata o progressiva (conta piastrinica inferiore a 50 x 109/L o riduzione del 50% o superiore rispetto ai conteggi precedenti)
   • Aumento improvviso e persistente della concentrazione di lattato deidrogenasi superiore a 2x ULN
   • Diminuzione della concentrazione di emoglobina o aumento del fabbisogno di trasfusioni attribuito all'emolisi Coombs-negativa
   • Diminuzione dell'aptoglobina sierica
3. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con eculizumab.
4. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto inibitori del checkpoint (prima o dopo allo-HCT).
5. Pazienti a cui è stata diagnosticata la sindrome da sovrapposizione, cioè con qualsiasi caratteristica concomitante di cGVHD.
6. Pazienti che richiedono ventilazione meccanica o supporto vasopressore.
7. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento sistemico, oltre agli steroidi, come trattamento iniziale di aGVHD o come trattamento per SR-aGVHD. Sarà consentito il ripristino di agenti per la profilassi della GVHD precedentemente utilizzati (ad esempio tacrolimus, ciclosporina, MTX, MMF) o sostituti in casi con intolleranza precedentemente documentata. Non è consentito un precedente trattamento con un inibitore della JAK come parte della profilassi o del trattamento della GVHD.
8. Pazienti con grave ipoalbuminemia, con un'albumina inferiore o uguale a 1 g/dl.
9. Pazienti che hanno un livello di creatina chinasi (CK) superiore a 5 volte il limite superiore della norma.

10. Pazienti con infezioni non controllate. Le infezioni sono considerate controllate se è stata istituita una terapia appropriata e, al momento dell'arruolamento, non sono presenti segni di progressione. La febbre persistente senza altri segni o sintomi non sarà interpretata come un'infezione in progressione. La progressione dell'infezione è definita come:

    • instabilità emodinamica attribuibile a sepsi O
    • nuovi sintomi attribuibili all'infezione OPPURE
    • peggioramento dei segni fisici attribuibili all'infezione OPPURE
    • peggioramento dei reperti radiografici attribuibili a infezione I pazienti con reperti radiografici attribuibili a infezione entro 4 settimane prima dell'arruolamento devono sottoporsi a un esame radiografico ripetuto entro una settimana dall'arruolamento che documenti l'assenza di peggioramento.
11. Pazienti con evidenza di tumore maligno recidivato, in progressione o persistente, o che sono stati trattati per recidiva dopo il trapianto, o che possono richiedere una rapida sospensione dell'immunosoppressione come trattamento pre-emergente della recidiva precoce del tumore maligno.
12. Pazienti con evidenza di malattia minima residua che richiedono la sospensione dell'immunosoppressione sistemica.
13. Pazienti con grave tossicità irrisolta o complicanze (diverse da aGVHD) dovute a precedente trapianto.
14. Storia di sindrome da ostruzione sinusoidale (SOS)/malattia veno-occlusiva (VOD).
15. Pazienti con ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti mAb murino o catena A della tossina ricombinante della ricina (RTA).
16. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con qualsiasi altro agente, dispositivo o procedura sperimentale entro 21 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia maggiore) prima dell'arruolamento. Un agente sperimentale è definito come un farmaco senza alcuna indicazione nota approvata dalla FDA o dall'EMA.
17. Pazienti che hanno ricevuto più di un allo-HSCT.
18. Pazienti con nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana.
19. Pazienti con un BMI maggiore o uguale a 35 kg/m2.

20. I pazienti che stanno assumendo sirolimus devono interrompere prima di iniziare il trattamento in studio.

    Il livello ematico di sirolimus deve essere inferiore a 2 ng/ml prima dell'inizio del trattamento in studio.

21. Pazienti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o, se sessualmente attive e in età fertile, non disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dall'inizio del trattamento fino a 30 giorni dopo l'ultimo trattamento in studio.
22. Pazienti di sesso maschile che, se sessualmente attivi e con una partner femminile in età fertile, non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dall'inizio del trattamento fino a 65 giorni dopo l'ultimo trattamento in studio.
23. - Pazienti con qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la piena partecipazione allo studio, inclusa la somministrazione del farmaco in studio e la partecipazione alle visite di studio richieste; rappresentare un rischio significativo per il paziente; o interferire con l'interpretazione dei dati dello studio.
24. Pazienti la cui decisione di partecipare potrebbe essere indebitamente influenzata dall'aspettativa percepita di guadagno o danno derivante dalla partecipazione, come i pazienti detenuti a causa di un ordine ufficiale o legale.