Eine Studie zum Vergleich von T-Guard und Ruxolitinib zur Behandlung der steroidrefraktären akuten Graft-versus-Host-Erkrankung (BMT CTN 2002) (2002)

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten Folgendes erfüllen:

1. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Einwilligung mindestens 18,0 Jahre alt sein.
2. Der Patient hat sich einer ersten allo-HSCT von einer beliebigen Spenderquelle oder Transplantatquelle unterzogen. Empfänger von nicht-myeloablativen, reduzierten Intensitäts- und myeloablativen Konditionierungsschemata sind geeignet.

3. Patienten mit diagnostizierter SR-aGVHD Grad III/IV nach allo-HSCT. SR schließt eine aGVHD ein, die anfänglich mit einer niedrigeren Steroiddosis behandelt wurde, aber eines der folgenden Kriterien erfüllen muss:

   • Fortschreitende oder neue Organbeteiligung nach 3-tägiger Behandlung mit Methylprednisolon (oder Äquivalent) von mindestens 2 mg/kg/Tag
   • Keine Besserung nach 7 Tagen Primärbehandlung mit Methylprednisolon (oder Äquivalent) von größer oder gleich 2 mg/kg/Tag
   • Patienten mit viszeraler (GI und/oder Leber) plus Haut-aGVHD zu Beginn der Behandlung mit Methylprednisolon (oder Äquivalent) mit Verbesserung der Haut-GVHD ohne Verbesserung der viszeralen GVHD nach 7 Tagen Primärbehandlung mit Methylprednisolon (oder Äquivalent) von mindestens 2 mg /kg/Tag
   • Patienten, die allein eine GvHD der Haut haben und während der Behandlung mit Methylprednisolon (oder Äquivalent) eine viszerale aGvHD von mehr als oder gleich 1 mg/kg/Tag entwickeln und nach 3 Tagen von mehr als oder gleich 2 mg/kg/Tag keine Besserung oder Progression zeigen in den Organen wird bestimmt, indem das aktuelle Organ-Staging mit dem Staging bei Beginn der Behandlung mit Methylprednisolon (oder einem Äquivalent) verglichen wird.
4. Die Patienten müssen Hinweise auf eine myeloische Transplantation haben (z. B. absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 0,5 × 109/l an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, wenn zuvor eine ablative Therapie angewendet wurde). Die Verwendung von Wachstumsfaktor-Supplementierung ist erlaubt.
5. Patienten oder ein unparteiischer Zeuge (falls der Patient in der Lage ist, eine mündliche Einwilligung zu erteilen, aber nicht in der Lage ist, die Einverständniserklärung (ICF) zu unterschreiben) sollten eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden vom Studieneintritt ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen:

1. Patienten mit einem Kreatininwert von größer oder gleich 2 mg/dl oder einer geschätzten Kreatinin-Clearance von weniger als 40 ml/min oder solche, die eine Hämodialyse benötigen.

2. Patienten, bei denen eine aktive TMA diagnostiziert wurde, die alle folgenden Kriterien erfüllt:

   • Mehr als 4 % Schistozyten im Blut (oder gleichwertig, wenn eine halbquantitative Skala verwendet wird, z. B. 3+ oder 4+ Schistozyten im peripheren Blutausstrich)
   • De novo, anhaltende oder fortschreitende Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl unter 50 x 109/l oder 50 % oder mehr Reduktion gegenüber früheren Zählungen)
   • Plötzlicher und anhaltender Anstieg der Laktatdehydrogenase-Konzentration auf mehr als 2x ULN
   • Abnahme der Hämoglobinkonzentration oder erhöhter Transfusionsbedarf, zurückzuführen auf Coombs-negative Hämolyse
   • Abnahme des Serum-Haptoglobins
3. Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Eculizumab erhalten haben.
4. Patienten, die zuvor Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben (entweder vor oder nach allo-HCT).
5. Patienten, bei denen ein Überlappungssyndrom diagnostiziert wurde, d. h. mit allen gleichzeitigen Merkmalen einer cGVHD.
6. Patienten, die eine mechanische Beatmung oder Unterstützung durch Vasopressoren benötigen.
7. Patienten, die neben Steroiden eine systemische Behandlung als Vorbehandlung von aGvHD oder als Behandlung von SR-aGvHD erhalten haben. Die Wiederaufnahme zuvor verwendeter GVHD-Prophylaxemittel (z. B. Tacrolimus, Cyclosporin, MTX, MMF) oder Ersatzstoffe in Fällen mit zuvor dokumentierter Unverträglichkeit ist zulässig. Eine vorherige Behandlung mit einem JAK-Inhibitor im Rahmen einer GVHD-Prophylaxe oder -Behandlung ist nicht erlaubt.
8. Patienten mit schwerer Hypoalbuminämie mit einem Albuminwert von weniger als oder gleich 1 g/dl.
9. Patienten mit einem Kreatinkinase (CK)-Spiegel von mehr als dem 5-fachen der oberen Normgrenze.

10. Patienten mit unkontrollierten Infektionen. Infektionen gelten als kontrolliert, wenn eine geeignete Therapie eingeleitet wurde und zum Zeitpunkt der Aufnahme keine Anzeichen einer Progression vorliegen. Anhaltendes Fieber ohne andere Anzeichen oder Symptome wird nicht als fortschreitende Infektion gewertet. Das Fortschreiten der Infektion ist definiert als:

    • hämodynamische Instabilität zurückzuführen auf Sepsis ODER
    • neue Symptome, die auf eine Infektion zurückzuführen sind ODER
    • Verschlechterung der körperlichen Anzeichen, die auf eine Infektion zurückzuführen sind ODER
    • Verschlechterung von Röntgenbefunden, die auf eine Infektion zurückzuführen sind Bei Patienten mit Röntgenbefunden, die auf eine Infektion zurückzuführen sind, innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, muss innerhalb einer Woche nach der Einschreibung eine erneute Röntgenuntersuchung durchgeführt werden, die dokumentiert, dass keine Verschlechterung vorliegt.
11. Patienten mit Anzeichen eines rezidivierenden, fortschreitenden oder persistierenden malignen Tumors oder Patienten, die wegen eines Rezidivs nach einer Transplantation behandelt wurden oder die möglicherweise einen raschen Abbruch der Immunsuppression als vorauftretende Behandlung eines frühen malignen Rezidivs benötigen.
12. Patienten mit Anzeichen einer minimalen Resterkrankung, die das Absetzen der systemischen Immunsuppression erfordern.
13. Patienten mit ungelöster schwerwiegender Toxizität oder Komplikationen (außer aGVHD) aufgrund einer früheren Transplantation.
14. Geschichte des sinusoidalen Obstruktionssyndroms (SOS) / venookklusiver Krankheit (VOD).
15. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des murinen mAb oder der rekombinanten Ricin-Toxin-A-Kette (RTA).
16. Patienten, die innerhalb von 21 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert größer ist) vor der Aufnahme mit einem anderen Prüfpräparat, Gerät oder Verfahren behandelt wurden. Ein Prüfpräparat ist definiert als Medikamente ohne bekannte FDA- oder EMA-zugelassene Indikationen.
17. Patienten, die mehr als eine allo-HSZT erhalten haben.
18. Patienten mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.
19. Patienten mit einem BMI größer oder gleich 35 kg/m2.

20. Patienten, die Sirolimus einnehmen, müssen die Einnahme vor Beginn der Studienbehandlung absetzen.

    Der Sirolimus-Blutspiegel muss vor Beginn der Studienbehandlung unter 2 ng/ml liegen.

21. Patientinnen, die schwanger sind, stillen oder, wenn sie sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung vom Beginn der Behandlung bis 30 Tage nach der letzten Studienbehandlung anzuwenden.
22. Männliche Patienten, die, wenn sie sexuell aktiv sind und eine Partnerin im gebärfähigen Alter haben, ab Beginn der Behandlung bis 65 Tage nach der letzten Studienbehandlung nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
23. Patienten mit einer Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die vollständige Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde, einschließlich der Verabreichung des Studienmedikaments und der Teilnahme an erforderlichen Studienbesuchen; ein erhebliches Risiko für den Patienten darstellen; oder die Interpretation von Studiendaten beeinträchtigen.
24. Patienten, deren Entscheidung zur Teilnahme übermäßig von der wahrgenommenen Erwartung eines Gewinns oder Schadens durch die Teilnahme beeinflusst werden könnte, wie z. B. Patienten, die sich aufgrund einer behördlichen oder rechtlichen Anordnung in Haft befinden.