Carfilzomib, Iberdomid (CC-220) a Dexamethason (KID) u mnohočetného myelomu způsobilého k transplantaci

Kritéria pro zařazení:

1. Zdokumentovaný nově diagnostikovaný mnohočetný myelom

   1. Nejméně 25 % nahromaděných pacientů by mělo mít vysoké riziko, jak je definováno kritérii IMWG nebo mSMART. 2. Pacient by měl být považován za způsobilého k transplantaci.

3. Pacienti nesmí mít více než 1 cyklus předchozí indukční terapie. 4. Subjekty musí splňovat následující kritéria, aby se mohly zapsat do studie:

1. Subjekt je ve věku ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
2. Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat ICF před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
3. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu. 5. Subjekty musí mít zdokumentovanou diagnózu MM a měřitelné onemocnění definované jako:

A. M-protein (elektroforéza proteinů v séru a/nebo moči (sPEP nebo uPEP)): sPEP≥0,5 g/dl nebo uPEP ≥ 200 mg/24 hodin a/nebo b. MM lehkého řetězce bez měřitelného onemocnění v séru nebo moči: sérový imunoglobulinový volný lehký řetězec ≥ 10 mg/dl (100 mg/l) a abnormální poměr sérového imunoglobulinového kappa lambda volného lehkého řetězce 6. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.

7. Žena ve fertilním věku (FCBP) je žena, která: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální salpingektomii nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny není vyloučit možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících) a musí:

A. Před zahájením studijní léčby si udělejte dva negativní těhotenské testy ověřené zkoušejícím. Musí souhlasit s průběžným těhotenským testováním v průběhu studie a po ukončení studijní léčby. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu.

8. Buď se zavázat k opravdové abstinenci od heterosexuálního kontaktu (což musí být měsíčně revidováno a zdroj zdokumentován), nebo souhlasit s používáním dvou forem antikoncepce a být schopen dodržovat dvě formy antikoncepce: jednu vysoce účinnou a jednu další účinnou (bariérová) měření antikoncepce bez přerušení 28 dní před zahájením zkoušeného přípravku, během studijní léčby (včetně přerušení dávkování) a po dobu alespoň 28 dní po poslední dávce CC-220 9. Muži musí:

A. Muži musí praktikovat úplnou abstinenci (Opravdová abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.) nebo souhlasíte s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo FCBP při užívání CC-220, během přerušení dávkování a minimálně 90 dní po poslední dávce CC-220 dokonce podstoupil úspěšnou vazektomii.

10. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu během studijní léčby, během přerušení podávání a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.

11. Všechny subjekty musí souhlasit s tím, že se zdrží darování krve během studijní léčby, během přerušení dávkování a po dobu alespoň 28 dnů po poslední dávce studijní léčby.

12. Všichni muži a ženy musí dodržovat všechny požadavky definované v Programu prevence těhotenství.

Poznámka: Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Při absenci 12 měsíců amenorey je však jedno měření FSH nedostatečné.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo v účasti na studii 2. Subjekt má jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, které ho vystavují nepřijatelnému riziku, pokud by byl účastnit se studie 3. Subjekt má jakýkoli stav, který znemožňuje interpretaci dat ze studie 4. Subjekt má nesekreční nebo oligosekreční mnohočetný myelom 5. Subjekty s plazmatickou leukémií nebo amyloidózou (s výjimkou izolovaného postižení kostní dřeně).

6. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit:

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1 000/μL
2. Počet krevních destiček < 75 000/μL
3. Korigovaný sérový vápník > 13,5 mg/dl (> 3,4 mmol/l)
4. Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/aspartátaminotransferáza (AST) nebo sérová glutamátpyruviktransamináza (SGPT)/alaninaminotransferáza (ALT) ≥ 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
5. Celkový bilirubin v séru, přímý bilirubin a alkalická fosfatáza ≥ 1,5 x ULN
6. Subjekty se závažným poškozením ledvin ([CrCl] < 50 ml/min) nebo vyžadující dialýzu budou vyloučeny. 7. Subjekty s periferní neuropatií ≥ 2. stupně 8. Subjekty s gastrointestinálním onemocněním, které může významně změnit absorpci CC-220 předchozí anamnéza malignit, jiných než MM, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 5 let, s výjimkou následujících neinvazivních malignit:

A. bazaliom kůže b. spinocelulární karcinom kůže c. Karcinom in situ děložního čípku d. Karcinom prsu in situ e. Náhodné histologické nálezy rakoviny prostaty, jako je T1a nebo T1b pomocí klasifikace nádor/uzel/metastáza (TNM) maligních nádorů nebo rakoviny prostaty, která je léčebná 10. Subjekt měl v anamnéze anafylaxi nebo přecitlivělost na thalidomid, lenalidomid nebo pomalidomid 11. Kontraindikace jiných léčebných režimů podle místních preskripčních informací 12. Subjekt dostal během posledních 14 dnů od zahájení IP kteroukoli z následujících látek: a. plazmaferéza b. c. velký chirurgický zákrok (podle definice zkoušejícího). Radiační terapie jiná než lokální terapie kostních lézí spojených s MM d. Použití jakékoli lékové terapie systémového myelomu 13. Subjekt byl léčen zkoumanou látkou (tj. látkou, která není komerčně dostupná) během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) od zahájení IP 14. Subjekt má některou z následujících možností:

1. Aktivní městnavé srdeční selhání (třída III až IV New York Heart Association), symptomatická ischemie, nekontrolované arytmie, screeningové EKG s korigovaným QT intervalem (QTc) > 470 ms, perikardiální onemocnění nebo infarkt myokardu během 4 měsíců před randomizací.
2. Nestabilní nebo špatně kontrolovaná angina pectoris, včetně Prinzmetalovy varianty anginy pectoris 15. Subjekt aktuálně nebo dříve užíval imunosupresivní medikaci během 14 dnů před první dávkou IP. Následující výjimky z tohoto kritéria:

A. b. intranazální, inhalační, topické nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce). Léčba glukokortikoidy během 14 dnů před randomizací, která překračuje kumulativní dávku 160 mg dexametazonu nebo ekvivalentní dávku jiných kortikosteroidů.

C. Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT]) 16. Subjekt užil silný inhibitor nebo induktor CYP3A4/5 včetně grapefruitu, třezalky tečkované nebo příbuzných produktů během dvou týdnů před podáním dávky a v průběhu studie 17. Subjekt, o kterém je známo, že má pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV), nekontrolovanou nebo aktivní virovou hepatitidu.

18. Subjekt není schopen nebo ochoten podstoupit protokolem požadovanou profylaxi tromboembolie 19. Subjektem je žena, která je těhotná, kojí nebo kojí, nebo která zamýšlí otěhotnět během účasti ve studii, nebo která nebude souhlasit s dodržováním antikoncepčních požadavků nebo požadavků na sledování těhotenství 20. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % podle echokardiogramu (ECHO) 21. Nekontrolovaná hypertenze nebo nekontrolovaný diabetes během 14 dnů před zařazením. Nekontrolovaná hypertenze je definována jako: kdy krevní tlak překračuje ≥ 160 mmHg systolický nebo ≥ 100 mmHg diastolický, pokud je užíván v souladu s pokyny Evropské společnosti pro hypertenzi/Evropské kardiologické společnosti 2018