Ribociklib a inhibitor aromatázy při léčbě starších pacientů s metastatickým karcinomem prsu s pozitivním hormonálním receptorem

Kritéria pro zařazení:

• Pacient podepsal informovaný souhlas (ICF) před provedením jakýchkoli postupů studie a je schopen splnit požadavky protokolu
• Musí být schopen spolknout ribociclib

• Věk: >= 70 let v době zápisu >= 70 až < 74 let, >= 75 let

  * POZNÁMKA: Minimálně 20 účastníků musí být starší 75 let. Zbývajících 20 účastníků může být ve věku >= 70 až < 74 let NEBO >= 75 let

• Subjekty musí být schopny komunikovat se zkoušejícím a dodržovat požadavky postupů studie
• pacientka má histologicky a/nebo cytologicky potvrzenou diagnózu karcinomu prsu s pozitivním estrogen-receptorem a/nebo progesteronovým receptorem, HER2-negativní karcinom prsu definovaný jako negativní in situ hybridizační test nebo IHC stav 0, 1+ nebo 2+, a metastatický karcinom prsu
• Endokrinní terapie první nebo druhé linie u metastatického onemocnění. Je povolena jedna předchozí linie chemoterapie pro metastatické onemocnění
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9 /l, při screeningu
• Krevní destičky >= 100 x 10^9 /L, při screeningu
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl, při screeningu

• Před první dávkou studovaného léku musí mít pacient následující laboratorní hodnoty v normálních mezích nebo korigované do normálních mezí suplementací:

  • Sodík
  • Draslík
  • Hořčík
  • Celkový vápník (upravený na sérový albumin)
  • Fosfor
• Sérový kreatinin < 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu >= 50 ml/min, při screeningu
• Při absenci jaterních metastáz je alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 x horní hranice normy (ULN); pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST < 5 x ULN, při screeningu
• Celkový bilirubin < ULN; nebo celkový bilirubin = < 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin = < 1,5 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem při screeningu

• Pacient s dostupným standardním 12svodovým elektrokardiogramem (EKG) s následujícími parametry při screeningu (definované jako průměr z trojitého EKG):

  • Fridericiin korigovaný interval QT (QTcF) při screeningu < 450 ms (s použitím Fridericiovy korekce)
  • Klidová srdeční frekvence 50-90 tepů za minutu (bpm)

Kritéria vyloučení:

• Pacient byl předtím léčen jakýmkoli inhibitorem CDK4/6
• Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku ribociklibu
• Pacienti s předchozím zhoubným nádorem diagnostikovaným do 2 let A s prokázaným onemocněním (kromě adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku)
• Pacient se souběžným maligním onemocněním, které není klinicky stabilní A potřebuje léčbu zaměřenou na nádor

• Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS), pokud nesplňují VŠECHNA následující kritéria:

  • Neléčené mozkové metastázy (např. léze < 1 cm) nevyžadující okamžitou lokální terapii

  • Dříve léčené mozkové metastázy nevyžadující okamžitou lokální terapii

    • Alespoň 4 týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
    • Klinicky stabilní nádor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy na mozkové metastázy

• Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo abnormality srdeční repolarizace, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 6 měsíců před screeningem
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
  • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blok levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blok 3. stupně).

  • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:

    • Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze
    • Současné užívání léků se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo které způsobují Torsades de Pointe, které nelze přerušit (během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie) nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací
    • Neschopnost určit QT interval při screeningu (QTcF, pomocí Fridericiovy korekce)
  • Systolický krevní tlak (SBP) > 160 mmHg nebo < 90 mmHg při screeningu

• Pacient v současné době užívá některý z následujících léků a nelze jej přerušit 7 dní před zahájením studie:

  • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummelos, star-ovoce a sevillských pomerančů
  • Ty mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5
  • Bylinné přípravky/léky, doplňky stravy
  • Warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumadinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH), novějšími antikoagulačními látkami, jako jsou přímé inhibitory faktoru Xa nebo fondaparinux

• Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy =< 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo se zcela nezotavil z vedlejších účinků takové léčby

  * Povolena jsou následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky, lokální aplikace (např. na vyrážku), inhalační spreje (např. na obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární)

• Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.)
• Účast v předchozí výzkumné studii do 30 dnů před zařazením nebo do 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší
• Pacient prodělal velký chirurgický zákrok a/nebo radioterapii během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok)
• Pacient s Child-Pugh skóre B nebo C
• Pacient se nezotavil z akutních účinků předchozí systémové léčby (dokud se toxicita nevyřeší buď na výchozí hodnotu, nebo alespoň na stupeň 1), s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie
• Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas
• Sexuálně aktivní muži, pokud během pohlavního styku během užívání drogy a 21 dnů po ukončení léčby nepoužívají kondom, a neměli by v tomto období zplodit dítě; kondom musí používat i muži po vasektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou