Autolog dendritisk cellevaccine til behandling af patienter med kronisk HCV-infektion

Hepatitis C-virus (HCV) har kronisk inficeret omkring 170 millioner mennesker verden over. Mennesker inficeret med HCV er i fare for at udvikle kroniske leversygdomme, såsom levercirrhose og primært hepatocellulært karcinom. Det er blevet anslået, at HCV tegner sig for 27 % af cirrose og 25 % af hepatocellulært karcinom på verdensplan. Terapi til kronisk HCV-inficerede patienter har involveret en pegyleret interferon-alfa og ribavirin (pegIFN/RBV) og er stadig den eneste FDA-godkendte terapeutiske kombination. Imidlertid er denne terapi dyr, uspecifik, giftig og kun effektiv hos omkring 50 % af genotype-1 HCV-patienter.

Et tidligt immunrespons, repræsenteret ved aktivering af NK-celler, udvikling af kraftige anti-HCV CD4+ og CD8+ T-celle responser og fremkomsten af ​​HCV-specifikke antistoffer, monteres af værten under akut HCV infektion og fører til clearance af virussen. Hos langt de fleste (≈85%) af inficerede individer forårsager HCV imidlertid en vedvarende infektion. Mekanismerne for HCV persistens forbliver uhåndgribelige og er i vid udstrækning relateret til ineffektiv clearance af virussen af ​​værtens immunsystem.

Selvom HCV-genomet er meget varierende med hundredvis af serotyper og seks genotyper, er adskillige strukturelle (kerne) og ikke-strukturelle proteiner (NS3, NS4A, NS5A, NS5B) meget konserverede blandt genotyper og undertyper. Det er tydeligt, at clearance af hepatitis C-infektion kræver tidlige og multispecifikke HLA klasse I begrænsede CD8+ T-celler og klasse II begrænsede CD4+ T-celleresponser på både strukturelle og ikke-strukturelle HCV-proteiner.

DC'er er professionelle antigen-præsenterende celler, der forbinder medfødte og adaptive immunresponser. DC'er spiller en stor rolle i priming, initiering og opretholdelse af stærke T-celleresponser mod patogen-afledte antigener. Derfor repræsenterer DC-baseret terapi en lovende immunterapeutisk tilgang med hensyn til deres tilbøjelighed til at etablere anti-HCV adaptive immunresponser.

Dette forsøg er et prospektivt, ikke-blindt interventionsstudie for at bestemme sikkerhed, gennemførlighed og klinisk effekt af terapeutisk vaccination hos genotype 1 HCV-patienter, der anvender autologe DC'er pulseret med rekombinante HCV-antigener (Core og NS3). Vores tidligere arbejde har vist, at den kortvarige belastning af DC'er med rekombinante HCV-proteiner Core (1-120) og NS3 (1192-1457) ikke har nogen markant hæmmende effekt på modning og funktioner af DC'er.

I forsøgsgruppen vil tredive patienter med kronisk hepatitis C (genotype 1) blive vaccineret via intrakutan injektion af monocyt-afledte DC'er, genereret i nærvær af IFN-α/GM-CSF og pulseret med rekombinant HCV Core (1-120) og NS3 (1192-1457) proteiner. Vaccinationsprotokollen vil omfatte påbegyndelse af (én injektion om ugen, nr. 4) og opretholdelse (én injektion om måneden, nr. 6) forløb med efterfølgende 6-måneders opfølgning.

Sikkerheden vil blive bestemt af evalueringen af ​​antallet af deltagere med de uønskede hændelser. Leversikkerhed vil blive vurderet ved blodanalyse og ultralyd. Patienterne vil blive overvåget i 2 måneder (efter afslutning af påbegyndt forløb), 7 måneder (efter afslutning af opretholdelse af forløb) og 13 måneder (i en 6 måneders post-vaccinationsopfølgning).