En undersøgelse af Pembrolizumab og platin med strålebehandling i livmoderhalskræft (PAPAYA)

Studiet er designet til at bestemme den sikreste dosis af pembrolizumab, der skal gives i kombination med kemoradioterapi og brachyterapi til patienter med lokalt fremskreden livmoderhalskræft. Undersøgelsen vil kun blive kørt på Royal Marsden Hospital og er åben etiket, så både patient og læge vil vide, hvilken behandling patienter modtager. Patienterne vil modtage pembrolizumab i kombination med kemoradioterapi og brachyterapi. Patienterne vil blive testet mod 2 dosiseskaleringsniveauer (Dosisniveau 1/2). En startdosis på 100 mg pembrolizumab vil blive implementeret. Hvis dosisbegrænsende toksicitet ikke observeres ved denne dosis, vil pembrolizumab blive eskaleret til 200 mg. Der vil være behov for mindst 3 patienter ved hvert dosisniveau. Der bør efterlades et minimumsmellemrum på 1 uge mellem rekrutteringen af ​​den første og anden patient i et nyt doseringsniveau for at afbøde mod flere patienter, der lider af akut toksicitet.

• Hvis der ikke observeres dosisbegrænsende toksicitet ved et dosisniveau, vil pembrolizumab blive eskaleret til næste dosisniveau.
• Hvis 1 ud af 3 patienter oplever en dosisbegrænsende toksicitet, vil kohorten blive udvidet til 6 patienter.
• Hvis 1 ud af 6 patienter oplever en DLT, vil dosis blive eskaleret til næste dosisniveau.
• Men hvis ≥ 2 ud af 6 patienter oplever en DLT, vil den maksimale administrerede dosis (MAD) være nået, og det tidligere dosisniveau bør anvendes til ekspansionsfasen. Hvis MAD nås ved dosisniveau 1, vil kombinationsbehandlingen af ​​pembrolizumab, cisplatin og strålebehandling ikke blive betragtet som mulig, og forsøget afbrydes. Når MTD er blevet bestemt, går forsøget ind i ekspansionskohorten, hvor yderligere 14 patienter behandles med den fastlagte dosis af pembrolizumab i kombination med strålebehandling, brachyterapi og cisplatin. Til denne undersøgelse vil den dosisbegrænsende toksicitet blive vurderet ved tilstedeværelsen af:

• >=Grad 3 gastrointestinal toksicitet

  o Eksklusive grad 3 toksicitet, som forsvinder til grad 2 inden for 48 timer efter medicinsk behandling

• Hæmatologisk toksicitet, herunder:

  • Grad 3 trombocytopeni med blødning
  • Grad 4 trombocytopeni
  • Grad 4 neutropeni, der varer >7 dage i fravær af vækstfaktorstøtte
  • Grad 4 neutropeni af enhver varighed ledsaget af feber ≥ 38,5°C og/eller systemisk infektion
  • Enhver anden grad ≥4 hæmatologisk toksicitet

• Immunsystemets toksicitet

  • Grad 4 immuntoksicitet, der kræver behandling med kortikosteroider
  • Grad 3 immuntoksicitet, der kræver kortikosteroidbehandling (større end 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dosis) i mere end 12 uger. (For patienter, der har behov for kortikosteroider ved toksicitetsvurdering i uge 12, vil observationsperioden blive fortsat for at overvåge denne DLT)
• Afbrydelse af strålebehandling > 5 dage eller manglende fuldførelse af ekstern strålebehandling og brachyterapi på grund af toksicitet
• enhver anden ≥Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen kvalme og opkastning), som efter investigators mening anses for dosisbegrænsende.

Eskalering til næste dosisniveau vil ikke fortsætte, før følgende kriterier er opfyldt:

• Hvis 0/3 patienter oplever en DLT-eskalering til næste dosisniveau kan fortsætte.

• Hvis 1/3 patienter oplever en DLT, vil yderligere 3 patienter blive rekrutteret på dosisniveau.

  • Hvis 1/6 patienter oplever en DLT, kan eskalering til næste dosisniveau fortsætte.
  • Hvis ≥ 2/6 patienter i et specifikt dosisniveau oplever en DLT, vil den maksimalt tolererede dosis være nået, og alle patienter i ekspansionskohorten vil blive rekrutteret til det tidligere dosisniveau.
• Hvis 2/3-patienter oplever en DLT, vil den maksimalt tolererede dosis være nået, og ekspansionskohortefasen vil begynde på det tidligere dosisniveau. Hvis MAD opstår ved dosisniveau 1, vil ekspansionskohorten ikke fortsætte, og forsøget vil blive stoppet.

Patientvej gennem undersøgelsen: Når patienten har givet sit samtykke til at deltage i forsøget, går patienten ind i screeningsperioden. Dette kan vare fra 1 til 14 dage før den foreslåede start af undersøgelsesbehandlingen. Som en del af screeningsperioden skal patienten møde på en klinik, hvor en læge gennemfører en fysisk undersøgelse, vurderer patienternes vitale tegn og præstationsstatus, måler patienternes vægt og indsamler oplysninger om patienternes sygehistorie og evt. medicin patienten tager i øjeblikket. Patienterne vil også blive bedt om at foretage rutinemæssige blodprøver og en MR/PET-CT-scanning; hvis disse er gennemført som en del af rutineplejen; forud for samtykke og inden for screeningstidslinjerne; resultaterne kan bruges til undersøgelsen. Kvindelige patienter vil blive bedt om at gennemføre en graviditetstest op til 72 timer før bekræftelse af undersøgelsesberettigelse. Hvis patienten bekræftes som berettiget, vil patienten modtage en præloading dosis af pembrolizumab (ved den dosis, der i øjeblikket er under evaluering) 2 uger før starten af ​​kemoradioterapi og derefter hver 3. uge, indtil patienterne har gennemført alle 7 cyklusser, sygdommen skrider frem, patienten lider af for mange bivirkninger, eller patienten beslutter sig for ikke længere at deltage i undersøgelsen. Mens patienten er i behandling ved hvert klinikbesøg, før lægemidlet gives, vil patienten også være forpligtet til at møde op på en klinik, så lægen kan gennemføre en fysisk undersøgelse, vurdere patienternes vitale tegn og præstationsstatus, måle patienternes vægt og indsamle information om eventuelle bivirkninger patienten måtte have og enhver medicin patienten tager. Ved dette besøg kan patienten også blive bedt om at give blod til rutinemæssige blodprøver og undersøgelser af blodprøver, hvis patienten har givet sit samtykke til dette. Når alle ovenstående vurderinger er blevet bekræftet af lægen, vil Pembrolizumab blive givet ved et drop i patientens arm, hvilket vil tage cirka 30 minutter. Patienterne vil også blive bedt om at deltage i et besøg til en MR/PET-CT ved præ-brachyterapi (uge 5), efter den sidste dosis af pembrolizumab (uge 18) og derefter hver 3. måned i 2 år eller indtil sygdomsprogression, seponering eller påbegyndelse af anden kræftbehandling. Dette er for at se, hvad der sker med kræften, mens patienten fortsætter med undersøgelsen. Opfølgning: Når en patient fuldfører sin sidste dosis pembrolizumab, vil patienten blive bedt om at deltage i opfølgningsbesøg efter behandlingen 4 uger efter deres sidste dosis af pembrolizumab og en sikkerhedsopfølgning 19 uger efter deres sidste dosis eller før påbegyndelse af en ny kræftbehandling, alt efter hvad der kommer først. Ved opfølgningsbesøg efter behandling og SFU-besøg vil lægen gennemføre en fysisk undersøgelse, vurdere patientens vitale tegn og præstationsstatus, måle patientens vægt og indsamle information om patienternes kræftsygdom, eventuelle bivirkninger patienten måtte have og eventuel medicin patienten tager. Patienterne vil også få taget rutinemæssige blodprøver. Hvis patienten har afsluttet alle 8 doser og ikke er gået videre ved sikkerhedsopfølgningen (SFU), vil patienten blive gennemgået for tumorprogression og påbegyndelse af nye anti-cancer behandlinger hver 12. uge i 2 år for at gennemgå sygdomsstatus og hvis patienterne har modtaget yderligere anticancerbehandlinger indtil progression, påbegyndelse af en ny anticancerterapi, seponering eller afslutning af studiet.