Tutkimus pembrolitsumabista ja platinasta sädehoidolla kohdunkaulan syövässä (PAPAYA)

Tutkimuksen tarkoituksena on määrittää turvallisin pembrolitsumabin annostus yhdessä kemoradio- ja brakyterapian kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt kohdunkaulansyöpä. Tutkimus suoritetaan vain Royal Marsdenin sairaalassa, ja se on avoin, joten sekä potilas että lääkäri tietävät, mitä hoitoa potilaat saavat. Potilaat saavat pembrolitsumabia yhdessä solunsalpaajahoidon ja brakyterapian kanssa. Potilaat testataan kahdella annoksen korotustasolla (annostaso 1/2). Alkuannos 100 mg pembrolitsumabia otetaan käyttöön. Jos annosta rajoittavaa toksisuutta ei havaita tällä annoksella, pembrolitsumabia nostetaan 200 mg:aan. Jokaisella annostasolla tarvitaan vähintään 3 potilasta. Vähintään 1 viikon tauko tulee jättää ensimmäisen ja toisen potilaan rekrytoinnin väliin uudella annostustasolla, jotta vältytään useilta potilailta, jotka kärsivät mistä tahansa akuutista toksisuudesta.

• Jos annostasolla ei havaita annosta rajoittavaa toksisuutta, pembrolitsumabi nostetaan seuraavalle annostasolle.
• Jos yksi kolmesta potilaasta kokee annosta rajoittavaa toksisuutta, kohortti laajennetaan 6 potilaaseen.
• Jos yksi 6 potilaasta kokee DLT:n, annos nostetaan seuraavalle annostasolle.
• Jos ≥ 2 potilaasta 6:sta kokee DLT:n, suurin annettu annos (MAD) on saavutettu ja aikaisempaa annostustasoa tulee käyttää laajennusvaiheessa. Jos MAD saavutetaan annostasolla 1, pembrolitsumabin, sisplatiinin ja sädehoidon yhdistelmähoitoa ei pidetä mahdollisena ja tutkimus keskeytetään. Kun MTD on määritetty, tutkimus siirtyy laajennuskohorttiin, jossa 14 muuta potilasta hoidetaan määritetyllä pembrolitsumabiannoksella yhdessä sädehoidon, brakyterapian ja sisplatiinin kanssa. Tässä tutkimuksessa annosta rajoittavat toksisuudet arvioidaan seuraavien tekijöiden perusteella:

• >=Gasteen 3 maha-suolikanavan toksisuus

  o Lukuun ottamatta asteen 3 toksisuutta, joka häviää asteeseen 2 48 tunnin kuluessa lääketieteellisestä hoidosta

• Hematologinen toksisuus, mukaan lukien:

  • Asteen 3 trombosytopenia ja verenvuoto
  • Asteen 4 trombosytopenia
  • Asteen 4 neutropenia, joka kestää >7 päivää ilman kasvutekijätukea
  • Kaiken kestoisen asteen 4 neutropenia, johon liittyy ≥ 38,5 °C kuume ja/tai systeeminen infektio
  • Mikä tahansa muu asteen ≥4 hematologinen toksisuus

• Immuunijärjestelmän myrkyllisyys

  • Asteen 4 immuunitoksisuus, joka vaatii kortikosteroidihoitoa
  • Asteen 3 immuunitoksisuus, joka vaatii kortikosteroidihoitoa (yli 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava annos) yli 12 viikon ajan. (Potilaille, jotka tarvitsevat kortikosteroideja viikolla 12 toksisuuden arvioinnissa, havainnointijaksoa jatketaan tämän DLT:n tarkkailemiseksi)
• Sädehoitohoidon keskeytys > 5 päivää tai ulkoisen sädehoidon ja brakyterapian epäonnistuminen toksisuuden vuoksi
• mikä tahansa muu ≥ asteen 3 ei-hematologinen toksisuus (paitsi pahoinvointi ja oksentelu), jonka katsotaan tutkijan mielestä annosta rajoittavana.

Siirtyminen seuraavalle annostasolle ei jatku, ennen kuin seuraavat kriteerit täyttyvät:

• Jos 0/3 potilaista kokee DLT:n eskaloinnin seuraavalle annostasolle, voidaan jatkaa.

• Jos 1/3 potilaasta kokee DLT:n, rekrytoidaan vielä 3 potilasta annostasolla.

  • Jos 1/6 potilaasta kokee DLT:n, nosto seuraavalle annostasolle voi jatkua.
  • Jos ≥ 2/6 potilaalla tietyllä annostasolla kokee DLT:n, suurin siedetty annos on saavutettu ja kaikki laajennetun kohortin potilaat rekrytoidaan edellisellä annostasolla.
• Jos 2/3 potilaasta kokee DLT:n, suurin siedetty annos on saavutettu ja kohortin laajennusvaihe alkaa edellisellä annostasolla. Jos MAD ilmenee annostasolla 1, laajennuskohortti ei etene ja koe lopetetaan.

Potilaspolku tutkimuksen läpi: Kun potilas suostuu osallistumaan tutkimukseen, potilas siirtyy seulontajaksolle. Tämä voi kestää 1–14 päivää ennen ehdotettua tutkimushoidon aloitusta. Osana seulontajaksoa potilas vaaditaan käymään klinikalla, jossa lääkäri suorittaa fyysisen tutkimuksen, arvioi potilaan elintoiminnot ja suorituskykytilan, mittaa potilaan painon ja kerää tietoja potilaan sairaushistoriasta ja mahdollisista lääkkeet, joita potilas tällä hetkellä käyttää. Potilaita pyydetään myös ottamaan rutiiniverikokeet ja MRI/PET-CT-skannaus; jos ne on suoritettu osana rutiinihoitoa; ennen suostumusta ja seulonta-ajan puitteissa; tuloksia voidaan käyttää tutkimuksessa. Naispotilaita pyydetään suorittamaan raskaustesti enintään 72 tuntia ennen tutkimuskelpoisuuden vahvistamista. Jos potilas vahvistetaan kelpoiseksi, potilas saa esikuormitusannoksen pembrolitsumabia (arvioitavalla annoksella) 2 viikkoa ennen solunsalpaajahoidon aloittamista ja sen jälkeen 3 viikon välein, kunnes potilaat ovat suorittaneet kaikki 7 sykliä. sairaus etenee, potilas kärsii liian monista sivuvaikutuksista tai potilas päättää, ettei halua enää osallistua tutkimukseen. Hoidon aikana jokaisella klinikkakäynnillä ennen lääkkeen antamista potilaan tulee myös käydä klinikalla, jotta lääkäri voi suorittaa fyysisen tutkimuksen, arvioida potilaan elintoiminnot ja suorituskykytilan, mitata potilaan painon ja kerätä tietoja mahdolliset sivuvaikutukset ja potilaan käyttämät lääkkeet. Tällä käynnillä potilasta voidaan myös vaatia luovuttamaan verta rutiininomaisiin verikokeisiin ja tutkimaan verinäytteitä, jos potilas on siihen suostunut. Kun lääkäri on vahvistanut kaikki yllä olevat arviot, pembrolitsumabia annetaan tippumalla potilaan käsivarteen, joka kestää noin 30 minuuttia. Potilaita pyydetään myös käymään MRI/PET-CT-tutkimuksessa ennen brakyterapiaa (viikko 5), viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen (viikko 18) ja sen jälkeen 3 kuukauden välein 2 vuoden ajan tai kunnes sairaus etenee, hoito lopetetaan tai toisen syöpähoidon aloittaminen. Näin nähdään, mitä syövälle tapahtuu, kun potilas jatkaa tutkimusta. Seuranta: Kun potilas saa viimeisen pembrolitsumabiannoksen, potilasta pyydetään osallistumaan hoidon jälkeiseen seurantakäyntiin 4 viikkoa viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen ja turvallisuusseurantaan 19 viikon kuluttua viimeisestä annoksestaan ​​tai ennen uuden annoksen aloittamista. syövän vastainen hoito; kumpi tulee ensin. Hoidon jälkeisellä seurantakäynnillä ja SFU-käynnillä lääkäri suorittaa fyysisen tutkimuksen, arvioi potilaan elintoiminnot ja suorituskyvyn, mittaa potilaan painon ja kerää tietoa potilaan syövästä, potilaan mahdollisista sivuvaikutuksista ja lääkkeistä. potilas ottaa. Potilailta otetaan myös rutiininomaiset verikokeet. Jos potilas on saanut kaikki 8 annosta eikä ole edennyt turvallisuusseurannassa (SFU), potilaan kasvaimen eteneminen ja uusien syöpähoitojen aloittaminen tarkistetaan 12 viikon välein 2 vuoden ajan sairauden tilan tarkistamiseksi ja jos potilaat ovat saaneet muita syöpähoitoja, kunnes eteneminen, uuden syövän vastaisen hoidon aloittaminen, tutkimuksen peruuttaminen tai loppuun saattaminen.