Uno studio su Pembrolizumab e platino con radioterapia nel cancro della cervice (PAPAYA)

Lo studio è progettato per determinare il dosaggio più sicuro di pembrolizumab da somministrare in combinazione con chemioradioterapia e brachiterapia per pazienti con carcinoma della cervice localmente avanzato. Lo studio sarà condotto solo presso il Royal Marsden Hospital ed è in aperto, quindi sia il paziente che il medico sapranno quale trattamento stanno ricevendo i pazienti. I pazienti riceveranno pembrolizumab in combinazione con chemioradioterapia e brachiterapia. I pazienti saranno testati rispetto a 2 livelli di aumento della dose (livello di dose 1/2). Verrà implementata una dose iniziale di 100 mg di pembrolizumab. Se a questa dose non si osserva tossicità dose-limitante, il pembrolizumab verrà aumentato a 200 mg. Saranno richiesti un minimo di 3 pazienti per ciascun livello di dose. Deve essere lasciato un intervallo minimo di 1 settimana tra l'assunzione del primo e del secondo paziente in un nuovo livello di dosaggio per mitigare contro più pazienti che soffrono di qualsiasi tossicità acuta.

• Se non si osserva alcuna tossicità dose-limitante a un livello di dose, pembrolizumab verrà aumentato al livello di dosaggio successivo.
• Se 1 paziente su 3 presenta una tossicità dose-limitante, la coorte verrà ampliata a 6 pazienti.
• Se 1 paziente su 6 manifesta una DLT, la dose verrà aumentata al livello di dosaggio successivo.
• Tuttavia, se ≥ 2 pazienti su 6 manifestano una DLT, sarà stata raggiunta la dose massima somministrata (MAD) e per la fase di espansione deve essere utilizzato il livello di dosaggio precedente. Se la MAD viene raggiunta al livello di dose 1, la terapia di combinazione di pembrolizumab, cisplatino e radioterapia non sarà considerata possibile e lo studio verrà interrotto. Una volta determinato il MTD, lo studio entra nella coorte di espansione in cui altri 14 pazienti vengono trattati con il dosaggio determinato di pembrolizumab in combinazione con radioterapia, brachiterapia e cisplatino. Per questo studio le tossicità dose-limitanti saranno valutate dalla presenza di:

• >=Tossicità gastrointestinale di grado 3

  o Esclusa la tossicità di grado 3 che si risolve al grado 2 entro 48 ore dalla gestione medica

• Tossicità ematologica tra cui:

  • Trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento
  • Trombocitopenia di grado 4
  • Neutropenia di grado 4 della durata di >7 giorni in assenza di supporto del fattore di crescita
  • Neutropenia di grado 4 di qualsiasi durata accompagnata da febbre ≥ 38,5°C e/o infezione sistemica
  • Qualsiasi altra tossicità ematologica di grado ≥4

• Tossicità del sistema immunitario

  • Tossicità immunitaria di grado 4 che richiede trattamento con corticosteroidi
  • Tossicità immunitaria di grado 3 che richiede un trattamento con corticosteroidi (superiore a 10 mg/die di prednisone o dose equivalente) per più di 12 settimane. (Per i pazienti che richiedono corticosteroidi alla valutazione della tossicità alla settimana 12, il periodo di osservazione continuerà a monitorare per questo DLT)
• Interruzione del trattamento radioterapico > 5 giorni o mancato completamento della radioterapia a fasci esterni e della brachiterapia a causa di tossicità
• qualsiasi altra tossicità non ematologica di grado ≥ 3 (eccetto nausea e vomito) che, a parere dello sperimentatore, è considerata dose-limitante.

L'escalation al livello di dose successivo non procederà finché non saranno soddisfatti i seguenti criteri:

• Se 0/3 pazienti sperimentano un'escalation della DLT al livello di dose successivo, si può procedere.

• Se 1/3 dei pazienti manifesta una DLT, verranno reclutati altri 3 pazienti a livello di dose.

  • Se 1/6 dei pazienti presenta una DLT, può procedere l'escalation al livello di dose successivo.
  • Se ≥ 2/6 pazienti in un livello di dose specifico manifestano una DLT, sarà stata raggiunta la dose massima tollerata e tutti i pazienti nella coorte di espansione verranno reclutati al livello di dose precedente.
• Se 2/3 pazienti manifestano una DLT, sarà stata raggiunta la dose massima tollerata e la fase di espansione della coorte inizierà al livello di dose precedente. Se la MAD si verifica al livello di dose 1, la coorte di espansione non andrà avanti e lo studio verrà interrotto.

Percorso del paziente attraverso lo studio: una volta che il paziente acconsente a prendere parte allo studio, il paziente entrerà nel periodo di screening. Questo può durare da 1 a 14 giorni prima dell'inizio proposto del trattamento in studio. Come parte del periodo di screening, al paziente sarà richiesto di recarsi in una clinica dove un medico completerà un esame fisico, valuterà i segni vitali e lo stato delle prestazioni dei pazienti, misurerà il peso dei pazienti e raccoglierà informazioni sulla storia clinica dei pazienti e su eventuali farmaci che il paziente sta attualmente assumendo. Ai pazienti verrà inoltre chiesto di sottoporsi a esami del sangue di routine e una scansione MRI/PET-TC; se questi sono stati completati come parte delle cure di routine; prima del consenso ed entro i tempi di screening; i risultati possono essere utilizzati per lo studio. Alle pazienti di sesso femminile verrà chiesto di completare un test di gravidanza fino a 72 ore prima della conferma dell'idoneità allo studio. Se il paziente viene confermato idoneo, il paziente riceverà una dose di precaricamento di pembrolizumab (al dosaggio attualmente in fase di valutazione) 2 settimane prima dell'inizio della chemioradioterapia e successivamente ogni 3 settimane fino a quando i pazienti non avranno completato tutti i 7 cicli, il paziente la malattia progredisce, il paziente soffre di troppi effetti collaterali o il paziente decide di non voler più partecipare allo studio. Durante il trattamento in ogni visita clinica prima della somministrazione del farmaco, al paziente sarà anche richiesto di frequentare una clinica in modo che il medico possa completare un esame fisico, valutare i segni vitali e lo stato delle prestazioni dei pazienti, misurare il peso dei pazienti e raccogliere informazioni su eventuali effetti collaterali che il paziente può avere e eventuali farmaci che il paziente sta assumendo. Durante questa visita, al paziente può anche essere richiesto di donare il sangue per gli esami del sangue di routine e per la ricerca di campioni di sangue se il paziente ha acconsentito a farlo. Una volta che tutte le valutazioni di cui sopra saranno state verificate dal medico, Pembrolizumab verrà somministrato mediante fleboclisi nel braccio del paziente che richiederà circa 30 minuti. Ai pazienti verrà inoltre chiesto di partecipare a una visita per una risonanza magnetica/PET-TC prima della brachiterapia (settimana 5), ​​dopo l'ultima dose di pembrolizumab (settimana 18) e successivamente ogni 3 mesi per 2 anni o fino a progressione della malattia, interruzione o inizio di un altro trattamento antitumorale. Questo per vedere cosa sta succedendo al cancro mentre il paziente continua lo studio. Follow-up: quando un paziente completa l'ultima dose di pembrolizumab, al paziente verrà chiesto di partecipare alla visita di follow-up post-trattamento 4 settimane dopo l'ultima dose di pembrolizumab e a un follow-up di sicurezza a 19 settimane dall'ultima dose o prima dell'inizio di un nuovo terapia antitumorale, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Alla visita di follow-up post trattamento e alla visita SFU, il medico completerà un esame fisico, valuterà i segni vitali e lo stato delle prestazioni del paziente, misurerà il peso del paziente e raccoglierà informazioni sul cancro del paziente, eventuali effetti collaterali che il paziente può avere e eventuali farmaci il paziente sta assumendo. Ai pazienti verrà anche prelevato sangue di routine. Se il paziente ha completato tutte le 8 dosi e non è progredito al follow-up di sicurezza (SFU), il paziente verrà rivisto per la progressione del tumore e l'inizio di nuovi trattamenti antitumorali ogni 12 settimane per 2 anni per rivedere lo stato della malattia e se i pazienti hanno ricevuto ulteriori trattamenti antitumorali fino alla progressione, all'inizio di una nuova terapia antitumorale, al ritiro o al completamento dello studio.