Studie pembrolizumabu a platiny s radioterapií u rakoviny děložního čípku (PAPAYA)

Studie je navržena tak, aby určila nejbezpečnější dávku pembrolizumabu podávaného v kombinaci s chemoradioterapií a brachyterapií u pacientek s lokálně pokročilým karcinomem děložního čípku. Studie bude probíhat pouze v Royal Marsden Hospital a je otevřená, takže jak pacient, tak lékař budou vědět, jakou léčbu pacienti dostávají. Pacienti budou dostávat pembrolizumab v kombinaci s chemoradioterapií a brachyterapií. Pacienti budou testováni proti 2 úrovním eskalace dávky (úroveň dávky 1/2). Bude zavedena počáteční dávka 100 mg pembrolizumabu. Pokud není při této dávce pozorována toxicita omezující dávku, pembrolizumab bude zvýšen na 200 mg. Pro každou dávku budou zapotřebí minimálně 3 pacienti. Mezi náborem prvního a druhého pacienta v nové dávkovací hladině by měl být ponechán minimální interval 1 týden, aby se zmírnilo působení více pacientů trpících jakoukoli akutní toxicitou.

• Pokud není pozorována toxicita omezující dávku na úrovni dávky, pembrolizumab bude eskalován na další úroveň dávkování.
• Pokud u 1 ze 3 pacientů dojde k toxicitě omezující dávku, pak se kohorta rozšíří na 6 pacientů.
• Pokud u 1 ze 6 pacientů dojde k DLT, pak bude dávka zvýšena na další dávkovací úroveň.
• Pokud však u ≥ 2 ze 6 pacientů dojde k DLT, pak bylo dosaženo maximální podané dávky (MAD) a pro fázi expanze by měla být použita předchozí úroveň dávkování. Pokud je MAD dosaženo na úrovni dávky 1, nebude kombinovaná léčba pembrolizumabem, cisplatinou a radioterapií považována za možnou a studie bude ukončena. Jakmile byla stanovena MTD, studie vstupuje do expanzní kohorty, kde je dalších 14 pacientů léčeno stanoveným dávkováním pembrolizumabu v kombinaci s radioterapií, brachyterapií a cisplatinou. Pro tuto studii se toxicita omezující dávku posoudí podle přítomnosti:

• >= Gastrointestinální toxicita 3. stupně

  o S výjimkou toxicity 3. stupně, která vymizí na 2. stupeň do 48 hodin lékařské péče

• Hematologická toxicita včetně:

  • Trombocytopenie 3. stupně s krvácením
  • Trombocytopenie 4. stupně
  • Neutropenie 4. stupně trvající > 7 dní bez podpory růstovým faktorem
  • Neutropenie 4. stupně jakéhokoli trvání doprovázená horečkou ≥ 38,5 °C a/nebo systémovou infekcí
  • Jakýkoli jiný stupeň hematologické toxicity ≥4

• Toxicita imunitního systému

  • Imunitní toxicita 4. stupně vyžadující léčbu kortikosteroidy
  • Imunitní toxicita 3. stupně vyžadující léčbu kortikosteroidy (více než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávku) po dobu delší než 12 týdnů. (U pacientů vyžadujících kortikosteroidy ve 12. týdnu hodnocení toxicity bude pozorovací období pokračovat a sledovat tuto DLT)
• Přerušení léčby radioterapií > 5 dnů nebo nedokončení zevní radioterapie a brachyterapie z důvodu toxicity
• jakákoli jiná nehematologická toxicita ≥3. stupně (kromě nevolnosti a zvracení), která je podle názoru zkoušejícího považována za limitující dávku.

Eskalace na další úroveň dávky nebude pokračovat, dokud nebudou splněna následující kritéria:

• Pokud u 0/3 pacientů dojde k eskalaci DLT na další úroveň dávky, může pokračovat.

• Pokud u 1/3 pacientů dojde k DLT, další 3 pacienti budou přijati na úrovni dávky.

  • Pokud u 1/6 pacientů dojde k DLT, může pokračovat eskalace na další úroveň dávky.
  • Pokud u ≥ 2/6 pacientů v určité hladině dávky dojde k DLT, bude dosaženo maximální tolerované dávky a všichni pacienti v expanzní kohortě budou zařazeni na předchozí úroveň dávky.
• Pokud u 2/3 pacientů dojde k DLT, pak bylo dosaženo maximální tolerované dávky a fáze expanze kohorty začne na předchozí úrovni dávky. Pokud dojde k MAD na úrovni dávky 1, expanzní kohorta nebude pokračovat a pokus bude zastaven.

Cesta pacienta studií: Jakmile pacient souhlasí s účastí ve studii, pacient vstoupí do období screeningu. To může trvat 1 až 14 dní před navrhovaným zahájením studijní léčby. V rámci screeningového období bude pacient povinen navštívit kliniku, kde lékař dokončí fyzikální vyšetření, posoudí vitální funkce a výkonnost pacienta, změří hmotnost pacientů a shromáždí informace o anamnéze pacientů a všech dalších léky, které pacient v současné době užívá. Pacienti budou také požádáni, aby provedli rutinní krevní testy a vyšetření MRI/PET-CT; pokud byly dokončeny jako součást rutinní péče; před souhlasem a v časovém horizontu screeningu; výsledky mohou být použity pro studii. Pacientky budou požádány, aby provedly těhotenský test do 72 hodin před potvrzením způsobilosti ke studii. Pokud je u pacienta potvrzeno, že je způsobilý, dostane pacient předběžnou dávku pembrolizumabu (v dávce, která je v současné době hodnocena) 2 týdny před zahájením chemoradioterapie a poté každé 3 týdny, dokud pacienti nedokončí všech 7 cyklů, pacient nemoc postupuje, pacient trpí příliš mnoha vedlejšími účinky nebo se pacient rozhodne, že se již studie nechce účastnit. Během léčby při každé návštěvě kliniky před podáním léku bude pacient také povinen navštívit kliniku, aby lékař mohl dokončit fyzikální vyšetření, posoudit vitální funkce a výkonnost pacienta, změřit hmotnost pacientů a shromáždit informace o jakékoli nežádoucí účinky, které pacient může mít, a jakékoli léky, které pacient užívá. Při této návštěvě může být také požadováno, aby pacient dal krev na rutinní krevní testy a výzkumné vzorky krve, pokud s tím pacient souhlasil. Jakmile budou všechna výše uvedená hodnocení ověřena lékařem, bude Pembrolizumab podán kapáním do paže pacienta, což bude trvat přibližně 30 minut. Pacienti budou také požádáni, aby se zúčastnili návštěvy na MRI/PET-CT před brachyterapií (5. týden), po poslední dávce pembrolizumabu (18. týden) a poté každé 3 měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění, přerušení nebo zahájení další protinádorové léčby. Jde o to zjistit, co se děje s rakovinou, zatímco pacient pokračuje ve studii. Sledování: Když pacient dokončí svou poslední dávku pembrolizumabu, bude požádán, aby se dostavil na následnou návštěvu po léčbě 4 týdny po poslední dávce pembrolizumabu a na bezpečnostní kontrolu 19 týdnů od poslední dávky nebo před zahájením nové léčby. protinádorová terapie, podle toho, co nastane dříve. Při následné návštěvě po léčbě a návštěvě SFU lékař dokončí fyzikální vyšetření, posoudí vitální funkce a výkonnost pacienta, změří hmotnost pacienta a shromáždí informace o rakovině pacienta, případných vedlejších účincích, které pacient může mít, a jakýchkoli lécích. pacient bere. Pacientům bude také pravidelně odebírána krev. Pokud pacient dokončil všech 8 dávek a nedošlo k progresi při sledování bezpečnosti (SFU), bude pacient každých 12 týdnů po dobu 2 let kontrolován na progresi nádoru a zahájení nové protinádorové léčby, aby se zhodnotil stav onemocnění a pokud pacienti dostávali jakoukoli další protinádorovou léčbu až do progrese, zahájení nové protinádorové terapie, ukončení nebo dokončení studie.