Carboplatin med eller uden atezolizumab til behandling af patienter med trin IV trippel negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal give informeret skriftligt samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Klinisk fase IV ER, PR, HER2 negativt invasivt brystcarcinom, tidligere dokumenteret ved histologisk analyse, og som opfylder følgende kriterier:
• HER2-negativitet er defineret som en af ​​følgende ved lokal laboratorievurdering: In-situ hybridisering (ISH) ikke-amplificeret (forhold mellem HER2 og CEP17 < 2,0 eller enkelt probe gennemsnitligt HER2-genkopiantal < 4 signaler/celle) eller IHC 0 eller IHC 1+ (hvis mere end ét testresultat er tilgængeligt, og ikke alle resultater opfylder definitionen af ​​inklusionskriteriet, bør alle resultater diskuteres med protokollederen for at fastslå patientens egnethed)
• ER- og PR-negativitet er defineret som =< 5 % af celler, der udtrykker hormonreceptorer via IHC-analyse
• Villig til at gennemgå en biopsi af en metastatisk læsion (hos patienter med rimeligt tilgængelige metastatiske læsioner såsom brystvæg, hud, subkutant væv, lymfeknuder, knogler, perifere lunge- og levermetastaser)
• Målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension ved RECIST-kriterier version (v)1.1
• Nul eller én tidligere kemoterapibehandling for metastatisk sygdom
• Ingen forudgående behandling med carboplatin
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3 (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF] inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1)
• Lymfocyttal >= 500/uL
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3 (uden transfusion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1)

• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL

  * Patienter kan få transfusion eller modtage erytropoietisk behandling for at opfylde dette kriterium

• Beregnet kreatininclearance >= 30 ml/min ved brug af Calvert-formlen
• Bilirubin =< 2,5 x øvre normalgrænse, hvis der ikke er levermetastaser til stede; total serumbilirubin skal være =< 3 x øvre normalgrænse for patienter med Gilberts sygdom; total bilirubin =< 5 x øvre normalgrænse, hvis levermetastaser er til stede
• Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT), serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase (SGPT) =< 2,5 x øvre normalgrænse, hvis der ikke er levermetastaser til stede; SGOT, SGPT =< 5 x øvre normalgrænser, hvis levermetastaser er til stede
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x øvre normalgrænse, hvis der ikke er levermetastaser til stede; alkalisk fosfatase =< 5 x øvre normalgrænse, hvis levermetastaser er til stede
• For patienter, der ikke er postmenopausale (kvinder) eller kirurgisk sterile (fravær af æggestokke og/eller livmoder eller vasektomi), enighed om at forblive afholdende eller at bruge to passende præventionsmetoder (f. ), i løbet af behandlingsperioden og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; hormonbaserede orale præventionsmidler er ikke tilladt ved undersøgelse; postmenopausal defineres som:
• Alder >= 60 år
• Alder =< 60 år og amenorrheisk i 12 måneder i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppression; eller follikelstimulerende hormon og østradiol i det postmenopausale område
• Forsøgspersoner skal gennemføre alle baseline screeningsvurderinger

Ekskluderingskriterier:

• KRÆFTSPECIFIKKE EXKLUSIONSKRITERIER
• Rygmarvskompression ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i > 2 uger før randomisering
• Kendt sygdom i centralnervesystemet (CNS), bortset fra behandlede asymptomatiske CNS-metastaser, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt: målbar sygdom uden for CNS, kun supratentoriale metastaser tilladt (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv) ), ingen tegn på progression eller blødning efter afslutning af CNS-styret behandling, intet løbende behov for dexamethason som behandling for CNS-sygdom (antikonvulsiva i en stabil dosis er tilladt), ingen stereotaktisk stråling inden for 7 dage eller helhjernebestråling inden for 14 dage før randomisering
• Leptomeningeal sygdom
• Ukontrolleret tumorrelateret smerte: Patienter, der har behov for narkotisk smertestillende medicin, skal have et stabilt regime ved registrering; symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før randomisering; patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling; der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode; asymptomatiske metastatiske læsioner, hvis yderligere vækst sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før randomisering
• Ukontrolleret hypercalcæmi (> 1,5 mmol/L ioniseret calcium eller calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > øvre grænse for normal [ULN]) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisfosfonatbehandling; patienter, der får denosumab, skal stoppe brugen af ​​denosumab og erstatte det med et bisfosfonat i stedet for under undersøgelsen; patienter, der får et bisfosfonat for skeletmetastaser, er ikke udelukket og kan fortsætte behandlingen
• Andre maligniteter end tredobbelt negativ brystkræft (TNBC) inden for 5 år før randomisering, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen eller basal- eller planocellulær hudkræft)
• Samtidig anti-cancer terapi (kemoterapi, strålebehandling, kirurgi, immunterapi, hormonbehandling, biologisk terapi) bortset fra dem, der er specificeret i protokollen; alle andre forsøgslægemidler bør seponeres 2 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin
• GENERELLE MEDICINSKE UDELUKKELSESKRITERIER
• Kun kvinder: Graviditet eller amning
• Evidens for signifikant ukontrolleret samtidig sygdom, som efter investigatorens mening kunne påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder signifikant leversygdom (såsom skrumpelever, ukontrolleret alvorlig anfaldssygdom eller superior vena cava syndrom)
• Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association (NYHA) hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt inden for 3 måneder før randomisering, ustabile arytmier eller ustabil angina; patienter med en kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % vil blive udelukket; patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller LVEF < 50 % skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant
• Alvorlig infektion, der kræver systemisk behandling inden for 4 uger før randomisering, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse
• Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før randomisering eller forventning om behovet for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen, bortset fra diagnose; placering af centralt venøs adgangskateter (f.eks. port eller lignende) betragtes ikke som et større kirurgisk indgreb og er derfor tilladt
• Anamnese med alvorlige reaktioner (f. allergisk, anafylaktisk eller anden overfølsomhed) over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, sc Guillains syndrom, Barre, syndrom, multipel vaskulitis eller glomerulonephritis; patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede til denne undersøgelse; patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalificerede til denne undersøgelse
• Forud for allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose (herunder pneumonitis), lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse på screening thorax computertomografi (CT) scanning; anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Positiv test for human immundefektvirus (HIV) (test påkrævet før registrering)
• Aktiv hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C
• Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overflade antigen [HBsAg] test og et positivt antistof mod hepatitis B kerne antigen [anti-HBc] antistof test) er kvalificerede
• Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV RNA
• Aktiv tuberkulose
• Modtagelse af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af forsøgslægemidlet (cyklus 1, dag 1 [C1D1]) eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen
• Forudgående behandling med CD137-agonister, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistof eller pathway-targeting-midler
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferoner eller IL-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før randomisering
• Behandling med systemiske kortikosteroider eller anden systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) inden for 2 uger før dag 1, eller 1 cyklus forventet behov for systemisk immunsuppressiv medicin under forsøget; patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan blive optaget i undersøgelsen; patienter med en anamnese med allergisk reaktion på IV-kontrast, der kræver steroidforbehandling, bør have baseline og efterfølgende tumorvurderinger udført ved hjælp af magnetisk resonansbilleddannelse (MRI); brug af inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension og lavdosis supplerende kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens er tilladt
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville kompromittere patientsikkerheden eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav