Virkninger af Tetrahydrobiopterin på blodtrykket

Problem af interesse:

Blodkar er foret med et enkelt lag af celler kaldet endotelet. Disse celler frigiver aktivt stoffer, der påvirker en række funktioner, herunder blodgennemstrømningen i arterierne. Nitrogenoxid (NO) er blandt de vigtigste af disse stoffer. Fald i NO reducerer blodkarstørrelsen og øger blodtrykket (BP). Personer med hypertension (højt blodtryk) og dem med en stærk familiehistorie med hypertension, men uden højt blodtryk, udviser også endotelial dysfunktion og nedsat NO-aktivitet. Denne abnormitet disponerer personer med højt blodtryk for en øget langsigtet risiko for uønskede kardiovaskulære hændelser såsom hjerteanfald og slagtilfælde.

NO produceres i celler ved en reaktion medieret af enzymet endothelial nitrogenoxidsyntase (eNOS). Eksperimentelle undersøgelser udført på Emory University har vist, at tetrahydrobiopterin (BH4), et naturligt produceret stof, er en væsentlig faktor for, at eNOS er normalt aktivt, fordi eNOS i tilfælde af BH4-mangel skifter fra at producere NO til at generere frie iltradikaler, der øger oxidant stress i blodkar, hvilket fører til vaskulær skade. Desuden har undersøgelser vist, at administration af BH4 til dyr med hypertension nedsætter blodtrykket.

Et nyligt afsluttet studie udført af forskerne på Emory University viste, at BH4-piller givet to gange dagligt til 8 patienter med dårligt kontrolleret forhøjet blodtryk i otte uger forbedrede endotelfunktionen og sænkede blodtrykket uden nogen væsentlige bivirkninger. Efter standsning af BH4 vendte blodtrykket og endotelfunktionen tilbage til baseline.

Hypertension er også blevet forbundet med diastolisk hjertesvigt, en tilstand, hvor hjertets klemme er normalt, men det slapper unormalt af, hvilket forårsager åndenød, ødem og træthed. Op til halvdelen af ​​tilfældene af hjertesvigt er forårsaget af diastolisk hjertesvigt. Nylige beviser viser, at hjertets foringsceller også producerer NO, og at dette fremmer afslapning af hjertet. Derudover har undersøgelser her hos Emory vist, at hos dyr med forhøjet blodtryk er NO-produktionen i hjertet reduceret i forhold til normale.

Hvordan problemet vil blive undersøgt:

Undersøgelsen vil bestå af tre dele:

Vi, forskerne ved Emory University, vil rekruttere patienter med hypertension og randomisere dem til forskellige doser af BH4 for at finde ud af, hvad den laveste dosis er, der giver en signifikant respons. Denne dosis vil derefter blive brugt til patienter med hypertension, som vil blive randomiseret til BH4 eller placebo. Patienter vil blive fulgt for blodtryksrespons og for markører for endotelfunktion ved hjælp af ultralyd og for markører for inflammation ved hjælp af blodprøver.

Patienter fra del 2 med tegn på unormal hjerteafslapning på ekkokardiogram vil have gentagne ekkokardiogrammer efter lægemiddeladministration for at studere virkningerne af BH4 på hjerteafslapning.

Fremskridt i videnskabelig viden

Denne undersøgelse vil fremme videnskabelig viden ved at se på virkningerne af BH4, et naturligt forekommende stof uden kendte større bivirkninger, på blodtrykket. Vi vil også undersøge effekten af ​​BH4 på NO og afspænding af hjertemusklen. Forbedring af blodtrykket med BH4 vil gøre det muligt for dette at være en mulighed for behandling af forhøjet blodtryk og potentielt reducere komplikationerne forbundet med denne tilstand.

Standard for pleje:

I øjeblikket omfatter standardbehandlingen for patienter med højt blodtryk behandling med Food and Drug Administration (FDA) godkendte lægemidler såsom betablokkere, angiotensin-konverterende enzym (ACE) hæmmere, diuretika og calciumkanalblokkere til et mål BP på mindre end 135/85.