En undersøgelse af genetisk målrettet enzymerstatningsterapi for avanceret hjertesvigt (CUPID-2b)

Inklusionskriterier:

Medmindre andet er angivet, skal screening udføres inden for 30 dage før administration af forsøgslægemiddel på dag 0, undtagen som angivet under inklusionskriterier #1 og 4. Forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier for at være berettiget til undersøgelsen:

1. Negative neutraliserende AAV1-antistoffer (NAb) (titer <1:2 eller tvetydig) inden for 90 dage efter screening.
2. 18-80 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

3. Kronisk systolisk HF på grund af iskæmisk eller ikke-iskæmisk kardiomyopati. Forsøgspersoner med iskæmisk kardiomyopati skal have mindst ét ​​større koronarkar med trombolyse ved myokardieinfarkt (TIMI) grad 3 flow. Hvis en forsøgsperson ikke har gennemgået koronar angiografi inden for 2 måneder, kan dette kriterium vurderes, efter at forsøgspersonen er randomiseret og gennemgår angiografi umiddelbart før den planlagte infusion af forsøgslægemiddel.

   1. Hypertrofisk kardiomyopati er udelukket.
   2. Toksiske og alkoholiske kardiomyopatier er tilladt, så længe toksin- eller alkoholeksponering er blevet elimineret, og en tilstrækkelig mængde grænse er gået til at udelukke spontan genopretning.
4. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤35 % når som helst i løbet af 60-dages vinduet før administration af forsøgslægemiddel.
5. Diagnose af New York Heart Association (NYHA) klasse II, III eller IV HF i minimum 90 dage før screening.

6. Individuel, maksimal, optimeret HF-terapi i overensstemmelse med American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) og European Society of Cardiology (ESC) praksisretningslinjer for behandling af kronisk hjertesvigt (ACC/AHA/ESC HF-retningslinjer) og som opdateret fra tid til anden:

   1. Medicinsk behandling, som er passende for det enkelte individ, herunder oralt diuretikum, angiotensin-konverterende enzym (ACE) hæmmer (eller angiotensin-receptorblokker (ARB), hvis ACE-intolerant) og, som tolereret, betablokker i godkendte doser som angivet i den respektive indlægsseddel . Valget af betablokker er begrænset til dem, der er godkendt til hjertesvigt i alle deltagende lande (bisoprolol, carvedilol eller metoprololsuccinat med langvarig frigivelse). Medmindre det er kontraindiceret eller ikke tolereret, bør tilføjelse af en aldosteronantagonist overvejes i fravær af hyperkaliæmi og signifikant nyreinsufficiens og i overensstemmelse med nye standarder; den endelige beslutning er efter efterforskerens skøn. Dosering af ovennævnte medicin skal være stabil i minimum 30 dage før screening, selvom op- eller nedtitrering af diuretika, som medicinsk indiceret, er tilladt. Tilmelding af ethvert forsøgsperson med enhver afvigelse fra denne kombination skal forhåndsgodkendes af den medicinske monitor.
   2. Resynkroniseringsterapi, hvis det er klinisk indiceret i henhold til ACC/AHA/ESC HF-retningslinjer, skal være implanteret mindst 6 måneder før screening.
   3. Implanterbar cardioverter-defibrillator (ICD), hvis det er klinisk indiceret i henhold til ACC/AHA/ESC HF-retningslinjer, skal være implanteret mindst 30 dage før screening.
   4. Hjerterehabilitering bør være i overensstemmelse med Agency for Health Care Policy and Research Clinical Practice Guideline, nummer 17, Hjerterehabilitering. Dette indebærer ikke, at den potentielle kandidat skal tilmeldes et hjerterehabiliteringsprogram ved screening eller i fremtiden.
7. Alle kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ uringraviditetstest før administration af forsøgslægemidlet og acceptere at bruge passende prævention (defineret som orale eller injicerbare præventionsmidler, intrauterint udstyr, kirurgisk sterilisation eller en kombination af kondom og sæddræbende middel) eller begrænse seksuel aktivitet til vasektomiseret partner i 3 måneder efter administration af forsøgslægemiddel. Mænd, der er i stand til at blive far til et barn, skal acceptere at bruge barriereprævention (kombination af kondom og spermicid) eller begrænse aktiviteten til postmenopausal, kirurgisk steriliseret eller en præventionspraktiserende partner i 3 måneder efter administration af forsøgslægemidlet.
8. Evne til at forstå og overholde undersøgelseskrav, som det fremgår af en underskrevet skriftlig informeret samtykkeformular og Formular til frigivelse af medicinsk information.

9. Tilstedeværelse af mindst én af følgende risikofaktorer:

   1. Hospitalsindlæggelse for hjertesvigt inden for 6 måneder efter screening, eller i stedet for hospitalsindlæggelse, mindst 2 ambulante interventioner til den påtænkte behandling af tegn og symptomer på forværret hjertesvigt (f.eks. intravenøse diuretika, perifer ultrafiltrering)
   2. N-terminalt pro-B-type natriuretisk peptid (NT-proBNP) >1200 pg/ml (BNP >225 pg/ml) inden for 30 dage efter screening; hvis forsøgspersonen er i atrieflimren, NT-proBNP >1600 pg/mL (BNP >275 pg/mL) inden for 30 dage efter screening
10. Kun i Tyskland: Medicinsk indiceret til diagnostisk angiografi efter klinikerens skøn.

Ekskluderingskriterier:

Emner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Enhver intravenøs (IV) behandling med positive inotroper, vasodilatorer eller diuretika inden for 30 dage før screening.
2. Restriktiv kardiomyopati, obstruktiv kardiomyopati, akut myokarditis, perikardiesygdom, amyloidose, infiltrativ kardiomyopati, ukorrigeret skjoldbruskkirtelsygdom eller diskret LV-aneurisme.
3. Hjertekirurgi, perkutan koronar intervention (PCI) eller valvuloplastik inden for 30 dage før screening.
4. Myokardieinfarkt (MI) (f.eks. ST elevation MI [STEMI] eller stor ikke-STEMI) inden for 90 dage før screening. Stor ikke-STEMI skal defineres >3x øvre normalgrænse (ULN) for kreatininkinase (CK)-MB eller >5x ULN for troponin.
5. Tidligere hjertetransplantation, venstre ventrikulær reduktionskirurgi (LVRS), kardiomyoplastik, passiv fastholdelsesanordning (f.eks. CorCap™ Cardiac Support Device), kirurgisk implanteret venstre ventrikulær hjælpeanordning (LVAD) eller hjerteshunt.
6. Sandsynligvis behov for en øjeblikkelig hjertetransplantation eller LVAD-implantat på grund af hæmodynamisk ustabilitet.
7. Tidligere koronararterie-bypass-transplantation (CABG) anses ikke for at være ideel til inklusion i undersøgelsen; dog kan en potentiel kandidat vurderes fra sag til sag. Ideelt set bør åbningen af ​​transplantatet være let at gå i indgreb med et kateter, og transplantatet bør perfundere en betydelig mængde af potentielt levedygtigt myokardium.
8. Kendt overfølsomhed over for kontrastmidler anvendt til angiografi; anamnese med eller sandsynligvis behov for højdosis steroidforbehandling før kontrastangiografi.
9. Signifikant, efter investigators mening, venstre hoved- eller ostial højre koronar luminal stenose.
10. Leverfunktionsprøver (alaninaminotransferase [ALT], aspartataminotransferase [AST], alkalisk fosfatase) >3x ULN inden for 30 dage før indgivelse af forsøgslægemiddel eller kendt iboende leversygdom (f.eks. skrumpelever, kronisk hepatitis B eller hepatitis C-virusinfektion ).
11. Aktuelt eller sandsynligt behov for hæmodialyse inden for 12 måneder efter tilmelding eller nuværende glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≤20 ml/minut/1,73 m^2 estimeret ved beregning af ændring af kost ved nyresygdom (MDRD).
12. Blødningsdiatese eller trombocytopeni defineret som blodpladetal <50.000 blodplader/μL.
13. Anæmi defineret som hæmoglobin <9 g/dL, forudsat at der ikke er tegn på blødning.
14. Kendt AIDS eller HIV seropositiv status, eller en tidligere diagnose af immundefekt med et absolut neutrofiltal <1000 celler/mm^3.
15. Diagnose af eller behandling for enhver anden cancer end basalcellekarcinom inden for de sidste 5 år. (Tidligere sygehistorie med kræft er ikke udelukkende, så længe forsøgspersonen har været sygdomsfri i mindst 5 år siden diagnose- og behandlingstidspunktet).
16. Tidligere deltagelse i en undersøgelse af genoverførsel; men hvis undersøgelsen ikke var blindet, eller der på anden måde findes dokumentation for, at forsøgspersonen var randomiseret til placebokontrolgruppen og ikke modtog aktivt genoverførselsmiddel, kan forsøgspersonen overvejes til denne undersøgelse.
17. Modtagelse af undersøgelsesintervention eller deltagelse i en anden klinisk undersøgelse inden for 30 dage eller inden for 5 halveringstider efter den forsøgsmedicinske administration før screening. Undtagelse kan gøres, hvis personen er tilmeldt en ikke-terapeutisk observationsundersøgelse (registrering) eller den observationsdel af en terapeutisk undersøgelse, hvor den sponsorerende myndighed tillader tilmelding.
18. Gravid eller ammende.
19. Nyere historie med psykiatrisk sygdom, herunder stof- eller alkoholmisbrug, som efter undersøgerens opfattelse sandsynligvis vil forringe forsøgspersonens evne til at overholde protokol-manderede procedurer.
20. Andre samtidige medicinske tilstande, der, selv om de ikke er eksplicit udelukket af protokollen, kan bringe sikkerheden for emnet eller undersøgelsens formål i fare.