Undersøgelse af Nivolumab og Axitinib hos patienter med avanceret nyrecellekarcinom

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden RCC med overvejende klar cellesubtype.
• Arkivtumorbioprøve (hvis tilgængelig) skal anskaffes til korrelativ evaluering. Hvis tumorvæv ikke er tilgængeligt eller tilgængeligt på trods af god tro indsats, kan patienten stadig blive behandlet på undersøgelse.
• Formalinfikserede, paraffinindstøbte [FFPE]-vævsblokke eller mindst 12 ubagte, ufarvede objektglas er påkrævet. Vævsprøver taget fra en metastatisk læsion før starten af ​​screeningen er acceptable.
• Mindst én målbar læsion som defineret af RECIST version 1.1.
• Alder > 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
• Tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- og leverfunktion som defineret ved: WBC ≥ 2000/μL. Neutrofiler ≥ 1500/μL. Blodplader ≥ 100 x103/μL. Hæmoglobin > 9,0 g/dL. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 mL/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen): Kvinde CrCl = (140 - alder i år) x (vægt i kg x 0,85)/(72 x serum) kreatinin i mg/dL). Mandlig CrCl = (140 - alder i år) x (vægt i kg x 1,00)/(72 x serumkreatinin i mg/dL). AST/ALT ≤ 3 x ULN. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL).
• Ingen tegn på allerede eksisterende ukontrolleret hypertension som dokumenteret ved 2 baseline blodtryksmålinger (BP) taget med mindst 1 times mellemrum. Baseline systoliske BP-aflæsninger skal være ≤ 150 mm Hg, og baseline diastoliske BP-aflæsninger skal være ≤ 90 mm Hg
• Patienter, der er indskrevet i den tidligere behandlingsarm af ekspansionskohorten, skal have været udsat for en TKI for metastatisk sygdom ELLER behandlet med kombinationen af ​​ipilimumab og nivolumab i 1. linje indstillingen for metastatisk sygdom. Eksponering for TKI som en del af (neo)adjuverende behandling, der afsluttes inden for 1 år efter studiet, kvalificerer også som tidligere eksponering. Tidligere høje doser interleukin-2 er tilladt, og patienter, der modtog dette som deres eneste tidligere behandlingslinje for metastatisk sygdom, kan inkluderes i den behandlingsnaive gruppe.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med axitinib
• Forudgående systemisk behandling rettet mod fremskreden RCC er ikke tilladt for patienter, der er indskrevet i ekspansionskohorten, behandlingsnaive arm. Hvis tidligere (neo)adjuverende behandling gives som en del af et klinisk forsøg, ville dette være tilladt, så længe sidste dosis var > 1 år før start af behandlingen
• Patienter, der er indskrevet i den tidligere behandlingsarm af dosiseskaleringskohorten, må ikke have modtaget anti-cancerterapi mindre end 14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller palliativ, fokal strålebehandling mindre end 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet .
• Patienter udelukkes, hvis de har aktive, symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Forsøgspersoner med kendte hjernemetastaser er berettigede, hvis metastaser er blevet behandlet, og der ikke er tegn på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) på progression i fire uger (efter at behandlingen er afsluttet og inden for 28 dage før administration af studielægemidlet.
• Anden malignitet, der kræver aktiv systemisk behandling
• Diagnose af immundefekt
• Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger
• Patienter har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Større operation <4 uger eller strålebehandling <2 uger efter studiestart. Forudgående palliativ strålebehandling til metastaserende læsion(er) er tilladt, forudsat at der er mindst én målbar læsion, som ikke er blevet bestrålet.
• Gastrointestinale abnormiteter, herunder: Manglende evne til at tage oral medicin; Krav til intravenøs næring; Tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorption, herunder total gastrisk resektion; Behandling for aktiv mavesår i de seneste 6 måneder; Aktiv gastrointestinal blødning som påvist ved hæmatemese, hæmatochezia eller melena inden for de seneste 3 måneder uden tegn på opløsning dokumenteret ved endoskopi eller koloskopi; Malabsorptionssyndromer.
• Bevis på utilstrækkelig sårheling.
• Aktiv blødningsforstyrrelse eller anden historie med betydelige blødningsepisoder inden for 30 dage før studiestart.
• Kendt tidligere eller mistænkt overfølsomhed over for undersøgelse af lægemidler eller enhver komponent i deres formuleringer.
• Nuværende brug eller forventet behov for behandling med lægemidler eller fødevarer, der er kendte stærke CYP3A4/5-hæmmere, herunder, men ikke begrænset til, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, troefruitazolecin, og vorileandomycin, eller grapefrugtjuice. Den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant), såsom 2% ketoconazolcreme, er tilladt.
• Nuværende brug eller forventet behov for behandling med lægemidler, der er kendte stærke CYP3A4/5-inducere, herunder, men ikke begrænset til, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin og perikon.
• Da der er potentiale for levertoksicitet med nivolumab, bør lægemidler med disposition for levertoksicitet anvendes med forsigtighed hos patienter, der behandles med nivolumab-holdigt regime.
• Kendt hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HBV) infektion.
• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)
• Anamnese med nogen af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for 12 måneder efter screening: Myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, hjerteangioplastik eller stenting, koronar/perifer arterie bypassgraft, klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens ifølge New York Heart Association, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald
• Anamnese med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder efter screening. Patienter, der i øjeblikket tager antikoagulationsbehandling i en tidligere historie (> 6 måneder fra screening) af trombose kan stadig være berettigede.
• Gravid eller ammende.