Изучение ниволумаба и акситиниба у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный распространенный ПКР с преимущественно светлоклеточным подтипом.
• Архивный биообразец опухоли (при его наличии) должен быть закуплен для коррелятивной оценки. Если опухолевая ткань недоступна или недоступна, несмотря на добросовестные усилия, пациент может продолжать лечение в ходе исследования.
• Требуются фиксированные формалином, залитые в парафин блоки тканей [FFPE] или не менее 12 необожженных неокрашенных предметных стекол. Образцы тканей, взятые из метастатического очага до начала скрининга, приемлемы.
• По крайней мере одно измеримое поражение, как определено RECIST версии 1.1.
• Возраст > 18 лет.
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Адекватная функция костного мозга, почек и печени, определяемая по: WBC ≥ 2000/мкл. Нейтрофилы ≥ 1500/мкл. Тромбоциты ≥ 100 x 103/мкл. Гемоглобин > 9,0 г/дл. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥ 40 мл/мин (при использовании формулы Кокрофта-Голта): Креатинин женщин = (140 - возраст в годах) х (вес в кг х 0,85)/(72 х сыворотка креатинин в мг/дл). CrCl у мужчин = (140 - возраст в годах) x (вес в кг x 1,00)/(72 x креатинин сыворотки в мг/дл). АСТ/АЛТ ≤ 3 x ВГН. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл).
• Нет признаков ранее существовавшей неконтролируемой гипертензии, подтвержденной двумя показателями исходного артериального давления (АД), взятыми с интервалом не менее 1 часа. Исходные показатели систолического АД должны быть ≤ 150 мм рт.ст., а исходные показатели диастолического АД должны быть ≤ 90 мм рт.ст.
• Пациенты, включенные в предыдущую лечебную группу расширенной когорты, должны были получать ИТК по поводу метастатического заболевания ИЛИ получать комбинацию ипилимумаба и ниволумаба в условиях 1-й линии лечения по поводу метастатического заболевания. Воздействие ИТК в рамках (нео)адъювантного лечения, завершившегося в течение 1 года после начала исследования, также квалифицируется как предшествующее воздействие. Разрешена предварительная высокая доза интерлейкина-2, и пациенты, которые получали его в качестве единственной предшествующей линии лечения метастатического заболевания, могут быть включены в группу, ранее не получавшую лечения.

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия акситинибом
• Предварительная системная терапия, направленная на распространенный ПКР, не разрешена для пациентов, зачисленных в расширенную когорту, группа, ранее не получавшая лечения. Если предыдущее (нео)адъювантное лечение проводилось в рамках клинического исследования, оно будет разрешено, если последняя доза была принята более чем за 1 год до начала лечения.
• Пациенты, включенные в группу предшествующего лечения группы повышения дозы, не должны были получать противораковую терапию менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата или паллиативную фокальную лучевую терапию менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. .
• Пациенты исключаются, если у них есть активные симптоматические метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Субъекты с известными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если метастазы лечились и нет признаков прогрессирования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение четырех недель (после завершения лечения и в течение 28 дней до введения исследуемого препарата).
• Второе злокачественное новообразование, требующее активного системного лечения
• Диагностика иммунодефицита
• Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Пациенты имеют состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Обширное хирургическое вмешательство <4 недель или лучевая терапия <2 недель до начала исследования. Предварительная паллиативная лучевая терапия метастатического(ых) очага(ов) разрешена при условии, что имеется по крайней мере один поддающийся измерению очаг, который не подвергался облучению.
• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе: неспособность принимать пероральные препараты; потребность во внутривенном питании; Предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, включая тотальную резекцию желудка; Лечение активной язвенной болезни в течение последних 6 месяцев; Активное желудочно-кишечное кровотечение, о чем свидетельствуют кровавая рвота, гематохезия или мелена за последние 3 месяца без признаков разрешения, подтвержденных эндоскопией или колоноскопией; Синдромы мальабсорбции.
• Признаки недостаточного заживления ран.
• Активное нарушение свертываемости крови или другие эпизоды значительных кровотечений в анамнезе в течение 30 дней до включения в исследование.
• Известная предшествующая или предполагаемая гиперчувствительность к исследуемым препаратам или любому компоненту в их составах.
• Текущее использование или предполагаемая потребность в лечении препаратами или продуктами питания, известными как сильные ингибиторы CYP3A4/5, включая, помимо прочего, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол и грейпфрут. или грейпфрутовый сок. Разрешается местное применение этих препаратов (если применимо), таких как 2% крем кетоконазола.
• Текущее использование или предполагаемая потребность в лечении препаратами, известными как сильные индукторы CYP3A4/5, включая, помимо прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой продырявленный.
• Поскольку существует потенциальная гепатотоксичность ниволумаба, препараты с предрасположенностью к гепатотоксичности следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей ниволумаб.
• Известный вирус гепатита В (HBV) или вирус гепатита C (HBV).
• Наличие в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или известного синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• История любого из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение 12 месяцев скрининга: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная ангиопластика или стентирование, шунтирование коронарных/периферических артерий, застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нарушение мозгового кровообращения или преходящее ишемическая атака
• Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе в течение 6 месяцев после скрининга. Пациенты, которые в настоящее время принимают антикоагулянтную терапию по поводу тромбоза в анамнезе (> 6 месяцев после скрининга), могут по-прежнему соответствовать критериям.
• Беременные или кормящие грудью.