Étude sur le nivolumab et l'axitinib chez des patients atteints d'un carcinome rénal avancé

Critère d'intégration:

• RCC avancé histologiquement ou cytologiquement confirmé avec un sous-type à cellules claires prédominant.
• Des échantillons biologiques de tumeur d'archives (lorsqu'ils sont disponibles) doivent être obtenus pour une évaluation corrélative. Si le tissu tumoral n'est pas disponible ou accessible malgré des efforts de bonne foi, le patient peut toujours être traité pendant l'étude.
• Des blocs de tissu fixés au formol et inclus en paraffine [FFPE] ou au moins 12 lames non cuites et non colorées sont nécessaires. Les échantillons de tissus prélevés sur une lésion métastatique avant le début du dépistage sont acceptables.
• Au moins une lésion mesurable telle que définie par RECIST version 1.1.
• Âge > 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, des reins et du foie telle que définie par : WBC ≥ 2000/μL. Neutrophiles ≥ 1500/μL. Plaquettes ≥ 100 x103/μL. Hémoglobine > 9,0 g/dL. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 mL/min (si la formule de Cockcroft-Gault est utilisée) : ClCr femme = (140 - âge en années) x (poids en kg x 0,85)/(72 x sérum créatinine en mg/dL). Homme CrCl = (140 - âge en années) x (poids en kg x 1,00)/(72 x créatinine sérique en mg/dL). AST/ALT ≤ 3 x LSN. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL).
• Aucune preuve d'hypertension non contrôlée préexistante, documentée par 2 lectures de pression artérielle (TA) de base prises à au moins 1 heure d'intervalle. Les lectures de PA systolique de base doivent être ≤ 150 mm Hg et les lectures de PA diastolique de base doivent être ≤ 90 mm Hg
• Les patients inclus dans le bras de traitement antérieur de la cohorte d'expansion doivent avoir été exposés à un ITK pour la maladie métastatique OU traités avec l'association d'ipilimumab et de nivolumab dans le cadre de la 1ère ligne pour la maladie métastatique. L'exposition à l'ITK dans le cadre d'un traitement (néo)adjuvant terminé dans l'année suivant l'étude est également considérée comme une exposition antérieure. L'interleukine-2 à forte dose antérieure est autorisée et les patients qui l'ont reçue comme seule ligne de traitement antérieure pour la maladie métastatique peuvent être inclus dans le groupe naïf de traitement.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par axitinib
• Un traitement systémique antérieur dirigé contre le RCC avancé n'est pas autorisé pour les patients inscrits dans la cohorte d'expansion, bras naïf de traitement. Si un traitement (néo)adjuvant antérieur administré dans le cadre d'un essai clinique, cela serait autorisé tant que la dernière dose était > 1 an avant le début du traitement
• Les patients inscrits dans le groupe de traitement antérieur de la cohorte d'escalade de dose ne doivent pas avoir reçu de traitement anticancéreux moins de 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude ou une radiothérapie focale palliative moins de 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude .
• Les patients sont exclus s'ils présentent des métastases cérébrales actives et symptomatiques ou des métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases cérébrales connues sont éligibles si les métastases ont été traitées et qu'il n'y a aucune preuve de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant quatre semaines (après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
• Deuxième tumeur maligne nécessitant un traitement systémique actif
• Diagnostic d'immunodéficience
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe
• Les patients ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Chirurgie majeure <4 semaines ou radiothérapie <2 semaines d'entrée à l'étude. Une radiothérapie palliative préalable sur une ou plusieurs lésions métastatiques est autorisée, à condition qu'il existe au moins une lésion mesurable qui n'a pas été irradiée.
• Anomalies gastro-intestinales, y compris : incapacité à prendre des médicaments par voie orale ; Nécessité d'une alimentation intraveineuse ; Procédures chirurgicales antérieures affectant l'absorption, y compris la résection gastrique totale ; Traitement de l'ulcère peptique actif au cours des 6 derniers mois ; Saignement gastro-intestinal actif mis en évidence par une hématémèse, une hématochézie ou un méléna au cours des 3 derniers mois sans preuve de résolution documentée par endoscopie ou coloscopie ; Syndromes de malabsorption.
• Preuve d'une cicatrisation inadéquate.
• Trouble hémorragique actif ou autre antécédent d'épisodes hémorragiques importants dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude.
• Hypersensibilité antérieure connue ou suspectée aux médicaments à l'étude ou à tout composant de leurs formulations.
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'un traitement avec des médicaments ou des aliments connus comme étant de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5, y compris, mais sans s'y limiter, l'atazanavir, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine, le voriconazole et le pamplemousse ou jus de pamplemousse. L'utilisation topique de ces médicaments (le cas échéant), comme la crème de kétoconazole à 2 %, est autorisée.
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'un traitement avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris, mais sans s'y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis.
• Étant donné qu'il existe un potentiel de toxicité hépatique avec nivolumab, les médicaments prédisposés à l'hépatotoxicité doivent être utilisés avec prudence chez les patients traités par un régime contenant du nivolumab.
• Infection connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHB).
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu
• Antécédents de l'une des affections cardiovasculaires suivantes dans les 12 mois suivant le dépistage : infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, angioplastie cardiaque ou stenting, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association, accident vasculaire cérébral ou transitoire attaque ischémique
• Antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois suivant le dépistage. Les patients qui suivent actuellement un traitement anticoagulant pour des antécédents (> 6 mois à compter du dépistage) de thrombose peuvent toujours être éligibles.
• Enceinte ou allaitante.