Studio di Nivolumab e Axitinib in pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato

Criterio di inclusione:

• RCC avanzato confermato istologicamente o citologicamente con sottotipo prevalentemente a cellule chiare.
• Il biocampione di tumore archiviato (se disponibile) deve essere procurato per la valutazione correlativa. Se il tessuto tumorale non è disponibile o accessibile nonostante gli sforzi in buona fede, il paziente può comunque essere trattato durante lo studio.
• Sono richiesti blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina [FFPE] o almeno 12 vetrini non cotti e non colorati. Sono accettabili campioni di tessuto prelevati da una lesione metastatica prima dell'inizio dello screening.
• Almeno una lesione misurabile come definita da RECIST versione 1.1.
• Età > 18 anni.
• Performance status ECOG 0 o 1
• Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica definita da: WBC ≥ 2000/μL. Neutrofili ≥ 1500/μL. Piastrine ≥ 100 x103/μL. Emoglobina > 9,0 g/dL. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault): CrCl femminile = (140 - età in anni) x (peso in kg x 0,85)/(72 x siero creatinina in mg/dL). CrCl maschile = (140 - età in anni) x (peso in kg x 1,00)/(72 x creatinina sierica in mg/dL). AST/ALT ≤ 3 x ULN. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL).
• Nessuna evidenza di ipertensione incontrollata preesistente come documentato da 2 letture della pressione arteriosa (BP) al basale effettuate ad almeno 1 ora di distanza. Le letture della PA sistolica al basale devono essere ≤ 150 mm Hg e le letture della PA diastolica al basale devono essere ≤ 90 mm Hg
• I pazienti arruolati nel braccio di trattamento precedente della coorte di espansione devono essere stati esposti a un TKI per malattia metastatica OPPURE trattati con la combinazione di ipilimumab e nivolumab nell'impostazione di 1a linea per malattia metastatica. Anche l'esposizione a TKI come parte di un trattamento (neo)adiuvante completato entro 1 anno dallo studio si qualifica come esposizione precedente. È consentita una precedente dose elevata di interleuchina-2 e i pazienti che hanno ricevuto questa come unica linea di trattamento precedente per la malattia metastatica possono essere inclusi nel gruppo naïve al trattamento.

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia con axitinib
• Una precedente terapia sistemica diretta all'RCC avanzato non è consentita per i pazienti arruolati nella coorte di espansione, braccio naïve al trattamento. Se un precedente trattamento (neo)adiuvante è stato somministrato nell'ambito di una sperimentazione clinica, ciò sarebbe consentito purché l'ultima dose fosse > 1 anno prima dell'inizio del trattamento
• I pazienti arruolati nel braccio di trattamento precedente della coorte di aumento della dose non devono aver ricevuto terapia antitumorale meno di 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o radioterapia palliativa focale meno di 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio .
• I pazienti sono esclusi se hanno metastasi cerebrali attive e sintomatiche o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali note sono idonei se le metastasi sono state trattate e non vi è alcuna evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per quattro settimane (dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Seconda neoplasia che richiede un trattamento sistemico attivo
• Diagnosi di immunodeficienza
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
• - I pazienti presentano una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Chirurgia maggiore <4 settimane o radioterapia <2 settimane dall'ingresso nello studio. È consentita una precedente radioterapia palliativa su lesioni metastatiche, a condizione che vi sia almeno una lesione misurabile che non è stata irradiata.
• Anomalie gastrointestinali tra cui: Incapacità di assumere farmaci per via orale; Fabbisogno di alimentazione endovenosa; Precedenti procedure chirurgiche che interessano l'assorbimento inclusa la resezione gastrica totale; Trattamento per ulcera peptica attiva negli ultimi 6 mesi; Sanguinamento gastrointestinale attivo come evidenziato da ematemesi, ematochezia o melena negli ultimi 3 mesi senza evidenza di risoluzione documentata da endoscopia o colonscopia; Sindromi da malassorbimento.
• Evidenza di guarigione inadeguata della ferita.
• Disturbo emorragico attivo o altra storia di episodi emorragici significativi entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Ipersensibilità pregressa o sospetta ai farmaci in studio o a qualsiasi componente nelle loro formulazioni.
• Uso attuale o necessità prevista di trattamento con farmaci o alimenti che sono noti forti inibitori del CYP3A4/5 inclusi ma non limitati a atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo e pompelmo o succo di pompelmo. È consentito l'uso topico di questi farmaci (se applicabile), come la crema di ketoconazolo al 2%.
• Uso attuale o necessità prevista di trattamento con farmaci che sono noti forti induttori del CYP3A4/5, inclusi ma non limitati a carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni.
• Poiché esiste il potenziale di tossicità epatica con nivolumab, i farmaci con predisposizione all'epatotossicità devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con un regime contenente nivolumab.
• Infezione nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HBV).
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
• Anamnesi di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari entro 12 mesi dallo screening: infarto del miocardio, angina pectoris instabile, angioplastica cardiaca o impianto di stent, innesto di bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la New York Heart Association, incidente cerebrovascolare o transitorio attacco ischemico
• Storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dallo screening. I pazienti che stanno attualmente assumendo una terapia anticoagulante per una precedente storia (> 6 mesi dallo screening) di trombosi possono ancora essere idonei.
• Incinta o allattamento.