A nivolumab és az axitinib vizsgálata előrehaladott vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott RCC túlnyomórészt tiszta sejtaltípussal.
• A korrelatív értékeléshez archív tumorbiomintát (ha rendelkezésre áll) be kell szerezni. Ha a tumorszövet a jóhiszemű erőfeszítések ellenére nem áll rendelkezésre vagy nem hozzáférhető, a beteg továbbra is kezelhető a vizsgálat során.
• Formalinnal fixált, paraffinba ágyazott [FFPE] szövetblokk(ok) vagy legalább 12 sütetlen, festetlen tárgylemez szükséges. Áttétes lézióból a szűrés megkezdése előtt vett szövetminták elfogadhatók.
• Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST 1.1-es verziójában meghatározottak szerint.
• Életkor > 18 év.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1
• Megfelelő csontvelő-, vese- és májfunkció a következő meghatározás szerint: WBC ≥ 2000/μL. Neutrophilek ≥ 1500/μL. Vérlemezkék ≥ 100 x103/μL. Hemoglobin > 9,0 g/dl. Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 40 ml/perc (ha a Cockcroft-Gault képletet használjuk): Női CrCl = (140 - életkor években) x (súly kg-ban x 0,85)/(72 x szérum kreatinin mg/dl-ben). Férfi CrCl = (140 – életkor években) x (súly kg-ban x 1,00)/(72 x szérum kreatinin mg/dl-ben). AST/ALT ≤ 3 x ULN. Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél a teljes bilirubin < 3,0 mg/dl lehet).
• Két, legalább 1 órás időközönként leolvasott kiindulási vérnyomás (BP) mérés alapján nincs bizonyíték a már fennálló kontrollálatlan magas vérnyomásra. A szisztolés vérnyomás alapértékeinek ≤ 150 Hgmm-nek, a kiindulási diasztolés vérnyomásértékeknek pedig ≤ 90 Hgmm-nek kell lenniük.
• Az expanziós kohorsz korábbi kezelési ágába felvett betegeknek áttétes betegség miatti TKI-nek kell lenniük, VAGY ipilimumab és nivolumab kombinációjával kezelték őket az áttétes betegség első vonalbeli beállításában. A (neo)adjuváns kezelés részeként végzett TKI-expozíció, amely a vizsgálattól számított 1 éven belül befejeződött, szintén korábbi expozíciónak minősül. Korábbi nagy dózisú interleukin-2 megengedett, és azok a betegek, akik ezt az egyetlen korábbi kezelést kapták metasztatikus betegség miatt, bekerülhetnek a korábban nem kezelt csoportba.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes axitinib terápia
• Az előrehaladott RCC-re irányuló előzetes szisztémás terápia nem megengedett az expanziós kohorszba bevont, kezelésben még nem részesült karba. Ha a korábbi (neo)adjuváns kezelést klinikai vizsgálat részeként adják, ez addig megengedett, amíg az utolsó adag > 1 év a kezelés megkezdése előtt
• Azok a betegek, akiket a dóziseszkalációs kohorsz korábbi kezelési ágába vettek fel, nem részesülhettek rákellenes terápiában a vizsgált gyógyszer első adagja előtt kevesebb mint 14 nappal vagy palliatív, fokális sugárkezelésben a vizsgálati gyógyszer első dózisa előtt kevesebb mint 14 nappal. .
• Kizárják azokat a betegeket, akiknek aktív, tüneti agyi vagy leptomeningeális metasztázisai vannak. Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok alkalmasak arra, hogy a metasztázisokat kezelték, és négy hétig (a kezelés befejezése után és a vizsgált gyógyszer beadása előtt 28 napon belül) nincs mágneses rezonancia képalkotás (MRI) bizonyíték a progresszióra.
• Második rosszindulatú daganat, amely aktív szisztémás kezelést igényel
• Az immunhiány diagnózisa
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegség. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapot miatt kialakuló reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás.
• A betegeknek olyan állapotuk van, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg napi prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok alkalmazása.
• Súlyos műtét < 4 hét vagy sugárterápia < 2 hét a vizsgálatba lépést követően. A metasztatikus elváltozás(ok) korábbi palliatív sugárkezelése megengedett, feltéve, hogy van legalább egy mérhető lézió, amelyet nem sugároztak be.
• Emésztőrendszeri rendellenességek, beleértve: Képtelenség szájon át szedni gyógyszert; Intravénás táplálkozás követelménye; A felszívódást befolyásoló korábbi sebészeti eljárások, beleértve a teljes gyomor reszekciót; Aktív peptikus fekélybetegség kezelése az elmúlt 6 hónapban; Aktív gyomor-bélrendszeri vérzés, amelyet hematemesis, hematochezia vagy melena igazolt az elmúlt 3 hónapban, anélkül, hogy endoszkópiával vagy kolonoszkópiával dokumentálták volna a megszűnést; Malabszorpciós szindrómák.
• Bizonyíték a nem megfelelő sebgyógyulásra.
• Aktív vérzési rendellenesség vagy egyéb jelentős vérzéses epizódok anamnézisében a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül.
• Ismert korábbi vagy feltételezett túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy készítményük bármely összetevőjével szemben.
• Jelenlegi használat vagy várható kezelés olyan gyógyszerekkel vagy élelmiszerekkel, amelyek ismerten erős CYP3A4/5-gátlók, ideértve, de nem kizárólagosan az atazanavirt, klaritromicint, indinavirt, itrakonazolt, ketokonazolt, nefazodont, nelfinavirt, ritonavirt, szakinavirt, telitromicint, troleandomicint, voripekonazolit vagy grapefruitlé. Ezeknek a gyógyszereknek a helyi alkalmazása (ha alkalmazható), például 2% ketokonazol krém megengedett.
• Jelenlegi használat vagy várható kezelés olyan gyógyszerekkel, amelyek ismerten erős CYP3A4/5 induktorok, beleértve, de nem kizárólagosan a karbamazepint, fenobarbitált, fenitoint, rifabutint, rifampint és orbáncfüvet.
• Mivel a nivolumab májtoxicitást okozhat, a hepatotoxicitásra hajlamos gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni a nivolumab tartalmú kezelésben részesülő betegeknél.
• Ismert hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HBV) fertőzés.
• Ismert emberi immunhiány vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS)
• A szűrést követő 12 hónapon belül a következő szív- és érrendszeri állapotok bármelyikének előfordulása a kórelőzményben: szívizominfarktus, instabil angina pectoris, szív angioplasztika vagy stentelés, koszorúér/perifériás artéria bypass graft, III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség New York Heart Association szerint, Cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham
• Mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia az anamnézisben a szűrést követő 6 hónapon belül. Azok a betegek, akik jelenleg véralvadásgátló kezelést kapnak korábbi (a szűréstől számított több mint 6 hónapos) trombózis miatt, továbbra is jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
• Terhes vagy szoptató.