Estudo de Nivolumabe e Axitinibe em Pacientes com Carcinoma de Células Renais Avançado

Critério de inclusão:

• CCR avançado confirmado histologicamente ou citologicamente com subtipo de células predominantemente claras.
• O bioespécime tumoral de arquivo (quando disponível) deve ser obtido para avaliação correlativa. Se o tecido tumoral não estiver disponível ou acessível, apesar dos esforços de boa fé, o paciente ainda pode ser tratado no estudo.
• São necessários blocos de tecido [FFPE] fixados em formalina e embebidos em parafina ou pelo menos 12 lâminas não cozidas e não coradas. Amostras de tecido retiradas de uma lesão metastática antes do início da triagem são aceitáveis.
• Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST versão 1.1.
• Idade > 18 anos.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1
• Função adequada da medula óssea, rins e fígado, conforme definido por: WBC ≥ 2000/μL. Neutrófilos ≥ 1500/μL. Plaquetas ≥ 100 x103/μL. Hemoglobina > 9,0 g/dL. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault): Feminino CrCl = (140 - idade em anos) x (peso em kg x 0,85)/(72 x soro creatinina em mg/dL). CrCl masculino = (140 - idade em anos) x (peso em kg x 1,00)/(72 x creatinina sérica em mg/dL). AST/ALT ≤ 3 x LSN. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL).
• Nenhuma evidência de hipertensão descontrolada pré-existente, conforme documentado por 2 leituras de pressão arterial (PA) basais feitas com pelo menos 1 hora de intervalo. As leituras basais da PA sistólica devem ser ≤ 150 mm Hg e as leituras basais da PA diastólica devem ser ≤ 90 mm Hg
• Os pacientes inscritos no braço de tratamento anterior da coorte de expansão devem ter sido expostos a um TKI para doença metastática OU tratados com a combinação de ipilimumabe e nivolumabe no cenário de 1ª linha para doença metastática. A exposição ao TKI como parte do tratamento (neo)adjuvante concluído em 1 ano do estudo também se qualifica como exposição prévia. Uma dose alta prévia de interleucina-2 é permitida e os pacientes que a receberam como sua única linha de tratamento anterior para doença metastática podem ser incluídos no grupo de tratamento naïve.

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com axitinibe
• A terapia sistêmica prévia direcionada ao CCR avançado não é permitida para pacientes inscritos na coorte de expansão, braço de tratamento virgem. Se o tratamento (neo)adjuvante anterior for administrado como parte de um ensaio clínico, isso será permitido desde que a última dose seja > 1 ano antes do início do tratamento
• Os pacientes inscritos no braço de tratamento anterior da coorte de escalonamento de dose não devem ter recebido terapia anticancerígena menos de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou radioterapia focal paliativa menos de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo .
• Os pacientes são excluídos se tiverem metástases cerebrais sintomáticas ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais conhecidas são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por quatro semanas (após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da administração do medicamento do estudo).
• Segunda malignidade que requer tratamento sistêmico ativo
• Diagnóstico de imunodeficiência
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não exija tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
• Os pacientes têm uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Cirurgia de grande porte <4 semanas ou radioterapia <2 semanas antes da entrada no estudo. Radioterapia paliativa prévia para lesão(ões) metastática(s) é permitida, desde que haja pelo menos uma lesão mensurável que não tenha sido irradiada.
• Anormalidades gastrointestinais, incluindo: Incapacidade de tomar medicação oral; Necessidade de alimentação intravenosa; Procedimentos cirúrgicos anteriores que afetem a absorção, incluindo ressecção gástrica total; Tratamento para úlcera péptica ativa nos últimos 6 meses; Hemorragia gastrointestinal ativa evidenciada por hematêmese, hematoquezia ou melena nos últimos 3 meses sem evidência de resolução documentada por endoscopia ou colonoscopia; Síndromes de má absorção.
• Evidência de cicatrização inadequada da ferida.
• Distúrbio hemorrágico ativo ou outra história de episódios hemorrágicos significativos dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
• Hipersensibilidade prévia ou suspeita conhecida aos medicamentos em estudo ou a qualquer componente de suas formulações.
• Uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com medicamentos ou alimentos que são inibidores fortes do CYP3A4/5, incluindo, entre outros, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol e toranja ou suco de toranja. O uso tópico dessas medicações (se aplicável), como creme de cetoconazol 2%, é permitido.
• Uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com medicamentos que são indutores fortes do CYP3A4/5, incluindo, entre outros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e erva de São João.
• Como existe potencial para toxicidade hepática com nivolumab, os fármacos com predisposição para hepatotoxicidade devem ser utilizados com precaução em doentes tratados com regime contendo nivolumab.
• Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HBV).
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS)
• Histórico de qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares dentro de 12 meses após a triagem: infarto do miocárdio, angina pectoris instável, angioplastia cardíaca ou colocação de stent, enxerto de bypass de artéria coronária/periférica, insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV de acordo com a New York Heart Association, acidente vascular cerebral ou transitório ataque isquêmico
• História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses após a triagem. Os pacientes que estão atualmente tomando terapia anticoagulante devido a um histórico anterior (> 6 meses desde a triagem) de trombose ainda podem ser elegíveis.
• Grávida ou amamentando.