Studie van nivolumab en axitinib bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd gevorderd RCC met overwegend helder celsubtype.
• Gearchiveerd biospecimen van de tumor (indien beschikbaar) moet worden verkregen voor correlatieve evaluatie. Als ondanks inspanningen te goeder trouw geen tumorweefsel beschikbaar of toegankelijk is, kan de patiënt nog steeds in studie worden behandeld.
• Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde [FFPE] weefselblok(ken) of ten minste 12 ongebakken, ongekleurde objectglaasjes zijn vereist. Weefselmonsters genomen van een gemetastaseerde laesie voorafgaand aan de start van de screening zijn acceptabel.
• Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1.
• Leeftijd > 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1
• Adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie zoals gedefinieerd door: WBC ≥ 2000/μL. Neutrofielen ≥ 1500/μL. Bloedplaatjes ≥ 100 x103/μL. Hemoglobine > 9,0 g/dl. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bij gebruik van de formule van Cockcroft-Gault): CrCl vrouw = (140 - leeftijd in jaren) x (gewicht in kg x 0,85)/(72 x serum creatinine in mg/dL). Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x (gewicht in kg x 1,00)/(72 x serumcreatinine in mg/dL). ASAT/ALAT ≤ 3 x ULN. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben).
• Geen bewijs van reeds bestaande ongecontroleerde hypertensie, zoals gedocumenteerd door 2 baseline bloeddrukmetingen (BP) die met een tussenpoos van ten minste 1 uur zijn uitgevoerd. De baseline systolische bloeddrukwaarden moeten ≤ 150 mm Hg zijn en de baseline diastolische bloeddrukwaarden moeten ≤ 90 mm Hg zijn
• Patiënten die zijn opgenomen in de eerdere behandelingsarm van het expansiecohort moeten zijn blootgesteld aan een TKI voor gemetastaseerde ziekte OF zijn behandeld met de combinatie van ipilimumab en nivolumab in de eerstelijnssetting voor gemetastaseerde ziekte. Blootstelling aan TKI als onderdeel van (neo)adjuvante behandeling die binnen 1 jaar na studie is voltooid, wordt ook als eerdere blootstelling aangemerkt. Een eerdere hoge dosis interleukine-2 is toegestaan ​​en patiënten die dit kregen als hun enige eerdere behandelingslijn voor gemetastaseerde ziekte, kunnen worden opgenomen in de behandelingsnaïeve groep.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande therapie met axitinib
• Voorafgaande systemische therapie gericht op gevorderd RCC is niet toegestaan ​​voor patiënten die zijn opgenomen in de expansiecohort, behandelingsnaïeve arm. Als een eerdere (neo)adjuvante behandeling is gegeven als onderdeel van een klinische studie, is dit toegestaan ​​zolang de laatste dosis > 1 jaar voor aanvang van de behandeling was
• Patiënten die zijn opgenomen in de eerdere behandelingsarm van het dosisescalatiecohort mogen minder dan 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of palliatieve focale bestralingstherapie minder dan 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen antikankertherapie hebben gekregen .
• Patiënten worden uitgesloten als ze actieve, symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen hebben. Proefpersonen met bekende hersenmetastasen komen in aanmerking als metastasen zijn behandeld en er gedurende vier weken (nadat de behandeling is voltooid en binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) geen bewijs is van progressie met behulp van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
• Tweede maligniteit die actieve systemische behandeling vereist
• Diagnose van immunodeficiëntie
• Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger
• Patiënten hebben een aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Grote operatie <4 weken of bestralingstherapie <2 weken na aanvang van de studie. Voorafgaande palliatieve radiotherapie van gemetastaseerde laesie(s) is toegestaan, mits er minimaal één meetbare laesie is die niet is bestraald.
• Gastro-intestinale afwijkingen waaronder: Onvermogen om orale medicatie in te nemen; Vereiste voor intraveneuze voeding; Eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, inclusief totale maagresectie; Behandeling van een actieve maagzweer in de afgelopen 6 maanden; Actieve gastro-intestinale bloeding zoals blijkt uit hematemese, hematochezia of melena in de afgelopen 3 maanden zonder bewijs van herstel gedocumenteerd door endoscopie of colonoscopie; Malabsorptiesyndromen.
• Bewijs van onvoldoende wondgenezing.
• Actieve bloedingsstoornis of andere voorgeschiedenis van significante bloedingsepisoden binnen 30 dagen vóór aanvang van het onderzoek.
• Bekende eerdere of vermoedelijke overgevoeligheid voor onderzoeksgeneesmiddelen of een bestanddeel in hun formuleringen.
• Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan behandeling met geneesmiddelen of voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4/5-remmers zijn, waaronder maar niet beperkt tot atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, troleandomycine, voriconazol en grapefruit of grapefruitsap. Het plaatselijk gebruik van deze medicijnen (indien van toepassing), zoals 2% ketoconazolcrème, is toegestaan.
• Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4/5-inductoren zijn, inclusief maar niet beperkt tot carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine en sint-janskruid.
• Aangezien er potentieel is voor levertoxiciteit met nivolumab, moeten geneesmiddelen met aanleg voor hepatotoxiciteit met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met een regime dat nivolumab bevat.
• Bekende infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HBV).
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)
• Geschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen binnen 12 maanden na screening: myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, cardiale angioplastiek of stenting, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, klasse III of IV congestief hartfalen volgens de New York Heart Association, cerebrovasculair accident of transiënt ischemische aanval
• Geschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden na screening. Patiënten die op dit moment antistollingstherapie ondergaan vanwege een voorgeschiedenis (> 6 maanden na screening) van trombose kunnen nog steeds in aanmerking komen.
• Zwanger of borstvoeding.