Badanie niwolumabu i aksytynibu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie zaawansowany RCC z przewagą podtypu komórek jasnych.
• Należy pobrać archiwalne biopróbki guza (jeśli są dostępne) do oceny korelacyjnej. Jeśli tkanka nowotworowa nie jest dostępna lub dostępna pomimo wysiłków podejmowanych w dobrej wierze, pacjent może nadal być leczony w ramach badania.
• Wymagane są utrwalone w formalinie, zatopione w parafinie bloczki tkankowe [FFPE] lub co najmniej 12 niewypalonych, niebarwionych szkiełek. Dopuszczalne są próbki tkanek pobrane ze zmiany przerzutowej przed rozpoczęciem badań przesiewowych.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z definicją RECIST w wersji 1.1.
• Wiek > 18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, nerek i wątroby określona przez: WBC ≥ 2000/μl. Neutrofile ≥ 1500/μl. Płytki krwi ≥ 100 x 103/μl. Hemoglobina > 9,0 g/dl. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu wzoru Cockcrofta-Gaulta): CrCl u kobiet = (140 - wiek w latach) x (masa ciała w kg x 0,85)/(72 x surowica kreatynina w mg/dl). CrCl mężczyzny = (140 - wiek w latach) x (waga w kg x 1,00)/(72 x kreatynina w surowicy w mg/dl). AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl).
• Brak dowodów na istnienie wcześniej niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, co zostało udokumentowane przez 2 podstawowe odczyty ciśnienia krwi (BP) wykonane w odstępie co najmniej 1 godziny. Wyjściowe odczyty skurczowego ciśnienia krwi muszą wynosić ≤ 150 mm Hg, a rozkurczowe odczyty ciśnienia tętniczego muszą wynosić ≤ 90 mm Hg
• Pacjenci włączeni do wcześniejszego ramienia leczenia kohorty rozszerzonej musieli być narażeni na TKI z powodu choroby z przerzutami LUB leczeni połączeniem ipilimumabu i niwolumabu w leczeniu pierwszego rzutu choroby z przerzutami. Ekspozycja na TKI w ramach leczenia (neo)adiuwantowego, która zakończyła się w ciągu 1 roku studiów, również kwalifikuje się jako ekspozycja uprzednia. Dozwolona jest wcześniejsza wysoka dawka interleukiny-2, a pacjenci, którzy otrzymywali ją jako jedyną wcześniejszą linię leczenia choroby przerzutowej, mogą zostać włączeni do grupy nieleczonych wcześniej.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia aksytynibem
• Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa ukierunkowana na zaawansowanego RCC nie jest dozwolona w przypadku pacjentów włączonych do kohorty rozszerzającej, grupy wcześniej nieleczonych. Jeśli wcześniejsze leczenie (neo)adjuwantowe zostało zastosowane w ramach badania klinicznego, byłoby to dozwolone, o ile ostatnia dawka była > 1 rok przed rozpoczęciem leczenia
• Pacjenci włączeni do ramienia wcześniejszego leczenia w kohorcie zwiększania dawki nie mogli otrzymać terapii przeciwnowotworowej mniej niż 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku ani paliatywnej, ogniskowej radioterapii mniej niż 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku .
• Pacjenci są wykluczeni, jeśli mają aktywne, objawowe przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były leczone i nie ma dowodu progresji metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez cztery tygodnie (po zakończeniu leczenia iw ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku).
• Drugi nowotwór wymagający aktywnego leczenia systemowego
• Rozpoznanie niedoboru odporności
• Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
• Pacjenci cierpią na stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Poważny zabieg chirurgiczny <4 tygodnie lub radioterapia <2 tygodnie przed włączeniem do badania. Dozwolona jest wcześniejsza paliatywna radioterapia zmian przerzutowych, pod warunkiem, że istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana, która nie została napromieniowana.
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym: Niezdolność do przyjmowania leków doustnych; Konieczność żywienia dożylnego; wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie, w tym całkowita resekcja żołądka; Leczenie czynnej choroby wrzodowej żołądka w ciągu ostatnich 6 miesięcy; Czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, potwierdzone krwawymi wymiotami, krwawymi stolcami lub smolistymi stolami w ciągu ostatnich 3 miesięcy bez dowodów na ustąpienie udokumentowanych endoskopią lub kolonoskopią; Zespoły złego wchłaniania.
• Dowody na niewystarczające gojenie się ran.
• Czynna skaza krwotoczna lub inne istotne epizody krwawienia w wywiadzie w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
• Znana wcześniejsza lub podejrzewana nadwrażliwość na badane leki lub jakikolwiek składnik ich preparatów.
• Obecne stosowanie lub przewidywana potrzeba leczenia lekami lub pokarmami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4/5, w tym między innymi atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną, worykonazolem i grejpfrutem lub sok grejpfrutowy. Dozwolone jest miejscowe stosowanie tych leków (jeśli dotyczy), takich jak 2% krem ​​z ketokonazolem.
• Obecne stosowanie lub przewidywana potrzeba leczenia lekami, które są silnymi induktorami CYP3A4/5, w tym między innymi karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną i dziurawcem.
• Ponieważ niwolumab może uszkadzać wątrobę, leki predysponujące do hepatotoksyczności należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych według schematu zawierającego niwolumab.
• Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HBV).
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)
• Wystąpienie któregokolwiek z następujących schorzeń sercowo-naczyniowych w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego: zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, angioplastyka serca lub stentowanie, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, udar naczyniowy mózgu lub przemijająca atak niedokrwienny
• Historia zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego. Pacjenci, którzy obecnie przyjmują leczenie przeciwzakrzepowe z powodu wcześniejszej historii (> 6 miesięcy od badania przesiewowego) zakrzepicy, nadal mogą się kwalifikować.
• Ciąża lub karmienie piersią.